口腔鳞癌组织中PTEN的表达及其意义的Meta分析

董红，施幽林，龙明生

(湖北医药学院附属十堰东风口腔医院，湖北十堰442000)

·循证医学·

口腔鳞癌组织中PTEN的表达及其意义的Meta分析

董红，施幽林，龙明生

(湖北医药学院附属十堰东风口腔医院，湖北十堰442000)

目的探讨PTEN在口腔鳞癌中的表达及其临床意义。方法计算机检索Cochrane Library、Embase、PubMed、CNKI、VIP、万方、CBM等数据库，按照纳入与排除标准选择研究文献，并对文献进行异质性检验，以病例组及对照组比值比(OR值)为效评价应指标，然后应用RevMan5.0.1软件对各研究原始数据进行Meta分析。结果最终进入Meta分析的文献13篇，其中口腔鳞癌组710例，正常口腔黏膜组323例。Meta分析结果显示：PTEN在口腔鳞癌组与正常口腔黏膜对照组[OR=0.03，95%CI(0.01，0.06)]、口腔鳞癌高、中分化组与低分化组[OR=5.08，95%CI(2.16，11.95)]、口腔鳞癌淋巴结转移组与非淋巴结转移组[OR=0.27，95%CI(0.09，0.85)]的表达差异均有统计学意义。结论基于目前相关研究，PTEN蛋白表达的下调在口腔鳞癌的发生、发展中起着重要作用，其表达的异常可作为判断预后的参考指标之一。

口腔鳞癌；PTEN；Meta分析

口腔鳞状细胞癌(Oral squamous cell carcinoma，OSCC)是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤之一，对其发病机制及影响因素仍不十分了解。PTEN(Phosphatase and tensin homology deleted on chromo-some 10)是1997年发现的一种新抑癌基因[1]，与多种恶性肿瘤的发生和发展密切相关[2-3]，其表达下调促进肿瘤发展。在口腔鳞癌中也有PTEN表达异常的报道[4]，但PTEN能否成为口腔鳞癌预后指标尚待进一步探讨。本研究拟通过Meta分析，对国内、外多个运用免疫组化检测OSCC组织中PTEN蛋白表达的文献进行系统评价，进一步明确PTEN在口腔鳞癌中表达的意义，以期为口腔鳞癌的诊断、预后和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索通过Cochrane图书馆、PubMed、Embase、CNKI、维普、万方、CBM等数据库检索1993年1月至2013年4月间公开发表的文献，收集国内、外关于PTEN与口腔鳞癌相关性的病例对照研究，并文献追溯及手工检索相关杂志、会议论文集、学位论文汇编等。检索词：英文数据库：“OSCC OR oral squamous cell carcinoma”AND“PTEN”。中文数据库：口腔鳞状细胞癌、PTEN。语种限制为英文或中文。

1.2 文献纳入标准(1)病例组为病理诊断为口腔鳞癌的组织标本，对照组为正常口腔黏膜组织(Normal oral mucosa tissue，NOM)；(2)各文献研究方法相似，检测方法为免疫组化；(3)提供病例组和对照组的例数，阳性率等具体数据。

1.3 排除标准(1)确定发表年限以外发表的国内外文献；(2)无对照组或对照组为非正常口腔黏膜组织；(3)重复报道、无法提取数据、质量较差等无法利用的文献研究。

1.4 统计学方法所有入选文献及数据均由两位研究者独立分析和提取，遇有异议由两位研究者讨论后决定。采用RevMan 5.1.0软件进行分析。资料为计数资料，采用比数比(OR)和95%的可信区间(CI)表达。数据合并时首先进行异质性检验，若异质性检验P＞0.1或I2≤50%，可以认为各个研究间无异质性，采用固定效应模型(Fixed effect model)计算合并效应值；反之采用随机效应模型(Rando effects model)。Meta分析结果以森林图展示，潜在的发表偏倚用漏斗图(Funnel plot)表示。

2 结果

2.1 文献检索结果文献检索流程见图1。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献检索流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 纳入资料710例口腔鳞癌组织标本中PTEN阳性表达数为407例，而正常口腔黏膜对照组323例中PTEN阳性表达数为323例。经异质性检验P=0.77，I2=0%，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：OR(95%CI)为0.03(0.01，0.06)，P＜0.000 01，表明PTEN在口腔鳞癌中阳性表达下调，且与正常口腔黏膜组阳性表达比较差异有显著统计学意义，见图2。

表1 纳入文献的基本特征

图2 PTEN蛋白在OSCC组与NOM组中阳性表达的META分析森林图

2.2.2 PTEN在口腔鳞癌不同组织学分级中的表达共纳入9篇文献[6-9,11-13,15,17]，其中高分化组197例中141例阳性表达、中分化组211例中124例阳性表达，低分化组128例中阳性表达40例。将OSCC高、中分化组合并，再与低分化组进行比较分析。通过异质性检验，高、中分化组与低分化组的各研究间有统计学异质性(P=0.001，I2=69%)，采用随机效应模型。结果显示，两组PTEN表达差异有统计学意义[OR=5.08，95%CI(2.16，11.95)，P=0.000 2＜0.001]。

2.2.3 PTEN在口腔鳞癌有无淋巴结转移中的表达共纳入6篇文献[5,11-12,14,16-17]，其中淋巴结转移组120例，非淋巴结转移组208例。各研究间有统计学异质性(P=0.002，I2=73%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组PTEN表达差异有统计学意义[OR=0.27，95%CI(0.09，0.85)，P=0.02＜0.05]。

2.3 发表偏倚的评价PTEN在OSCC和正常口腔黏膜组织中表达的Meta分析漏斗图结果显示，大部分研究在漏斗中轴附近或较对称地分布在中轴两边，资料明显呈大致倒“V”型分布，说明本研究受发表偏倚的影响程度较小，结论可靠，见图3。

2.4 敏感性分析采用随机效应模型对纳入资料进行分析，OR(95%CI)为0.04(0.02～0.10)，合并效应量的检验结果Z=7.63，P＜0.000 01；去除研究中权重最大的Nisreen Sherif资料，结果：OR(95%CI)为0.03(0.01～0.06)，合并效应量的检验结果Z=8.91，P＜0.000 01；去除研究中权重最小的王君资料，结果：OR(95%CI)为0.04(0.02～0.10)，合并效应量的检验结果Z=7.63，P＜0.000 01，与剔除前结果基本一致，表明PTEN在OSCC组织中表达下调的分析结果具有好的稳定性。

图3 PTEN在OSCC组织中表达的Meta分析漏斗图

3 讨论

PTEN于1997年被发现，是迄今发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因。它定位于人类细胞第10q23染色体上，共有9个外显子，mRNA长度为5.5 kb，主要功能区位于N端，由1 209个核苷酸编码403个氨基酸组成的一条多肽链。该基因诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的侵袭、分化、转移。人类许多恶性肿瘤的发生与此基因密切相关。PTEN基因的突变和部分或全部丢失已经在各种组织来源的肿瘤中被频繁报道[18]，其结构、功能异常广泛存在于人类多种恶性肿瘤中。近年来，头颈鳞癌遗传分析表明，5%～10%肿瘤中存在PTEN异常，Lee等[5]用免疫组化法对PTEN蛋白在OSCC的表达进行了研究，41例舌癌中有12例PTEN蛋白表示缺失，提示PTEN在口腔鳞癌的发生、发展中起着一定作用。

本研究通过Meta分析的方法，综合分析了PTEN蛋白的表达在口腔鳞癌与正常口腔黏膜组织之间的表达差异。结果显示，PTEN在正常口腔黏膜与口腔鳞癌组织中PTEN蛋白表达差异有统计学意义(P＜0.000 01)，这一研究结果进一步表明口腔鳞癌组织中有PTEN蛋白表达异常，PTEN蛋白阳性表达的下调可能与口腔鳞癌的发生、发展有关。

本研究还分析了PTEN阳性表达与口腔鳞癌的组织学分化程度、淋巴结有无转移之间的相关性。PTEN在各级OSCC中的表达差异无统计学意义，而在OSCC高分化、中分化组与低分化组比较后，发现差异具有统计学意义，提示低分化的OSCC与PTEN的关系比较密切。这与Squarize等[19]的研究结果相一致。另外，本研究还发现PTEN蛋白表达下调与口腔鳞癌转移有相关性，有淋巴转移PTEN蛋白表达明显低于无淋巴转移的口腔鳞癌，在有淋巴转移的口腔鳞癌中PTEN蛋白的表达缺少或减弱，可能与抑制细胞粘附和迁移能力显著降低有关。这与Won等[20]应用免疫组化染色方法，检测的PTEN蛋白表达缺失与淋巴结转移有关结果相一致。

综上所述，通过Meta分析，在当前研究的基础上，初步明确了PTEN在口腔鳞癌组织中阳性表达下调与正常口腔黏膜组织相比较，差异具有统计学意义，提示PTEN在OSCC发生、发展过程中可能起着重要作用，这对于OSCC的诊断、治疗及预后判断具有重要意义。但本次Meta分析仅涉及单因素研究，未考虑到PTEN与其他因素的交互作用，一些混杂因素的影响也难以避免。所纳入的13项研究，结果基本上均为阳性结果。因此本研究可能存在偏倚，所以有必要针对PTEN表达与口腔鳞癌的关系进行更深入的研究，以期得到更科学可靠的结论。

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Meta-analysis of expression and clinical significance of PTEN in oral squamous cell carcinoma.

DONG Hong, SHI You-lin,LONG Ming-sheng.Shiyan Dongfeng Stomatiogical hospital Affiliated to Hubei University of Medicine, Shiyan 442000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the expression and significance of Phosphatase and tensin homology deleted on chromo-some 10(PTEN)in oral squamous cell carcinoma(OSCC).MethodsThe published studies were searched in the Cochrane Library,Embase,PubMed,CNKI et al.Revman5.0.1 software was adopted to analyze the correlation of PTEN and OSCC.ResultsA total of 13 case-control studies were included in the study,the case group (OSCC group)was 710 cases and the control group was 323 cases(i.e.normal oral mucosa tissue,NOM).The meta analysis of results showed that the expression of PTEN in oral squamous cell carcinoma was more significantly different than normal tissue[OR(95%CI)]at 0.03(0.01,0.06)].PTEN was related to differentiated degree,lymph node metastasis(P＜0.05)of OSCC positively.ConclusionThe over expression of PTEN is closely related to occurrence and development of OSCC,which may be valuable to the diagnosis,treatment,and prognosis of OSCC.

Oral squamous cell carcinoma;PTEN;Meta analysis

R739.8

A

1003—6350（2014）01—0125—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.01.0048

2013-06-09)

龙明生。E-mail：longmingsheng74@163.com