糠酸莫米松鼻用凝胶的制备及药效评价

王晓青，邱 洪，刘 霏，高 磊，马 静

糠酸莫米松鼻用凝胶的制备及药效评价

王晓青，邱 洪，刘 霏，高 磊，马 静

目的 制备糠酸莫米松鼻用凝胶，并评价其治疗过敏性鼻炎的效果。方法 以2%Avicel®RC-591为基质，反溶剂共沉淀法制备糠酸莫米松鼻用凝胶；以10%TDI橄榄油溶液滴鼻建立变应性鼻炎豚鼠模型，经鼻腔给予糠酸莫米松鼻用凝胶治疗，并以糠酸莫米松鼻用喷剂为对照，考察两种剂型药物治疗前后豚鼠的鼻炎症状评分、嗜酸性细胞分泌数量以及鼻黏膜组胺含量变化。结果 糠酸莫米松鼻用凝胶能有效抑制豚鼠的鼻炎症状，减少嗜酸性细胞分泌数量以及鼻黏膜组胺含量，效果优于糠酸莫米松鼻用喷剂(P<0.05)。结论 糠酸莫米松鼻用凝胶对过敏性鼻炎具有显著效果。

变应性鼻炎；莫米松；凝胶；疗效

变应性鼻炎又称为过敏性鼻炎，是耳鼻喉科的常见病、多发病，患者主要表现为鼻塞、鼻痒、喷嚏、嗅觉减退等多种症状，且容易伴发支气管哮喘。鼻炎发作时，患者会感到十分不适，需要积极治疗以缓解症状。糠酸莫米松是一种含氯不含氟的新型糖皮质激素类药物，具有强大的抗炎抗敏作用，并且其鼻腔给药后几乎不进入血液循环[1]，是治疗过敏性鼻炎的代表性药物。但糠酸莫米松水溶性差，常规混悬剂沉降明显，颗粒易聚集。为了进一步提高制剂的稳定性，同时改善常规混悬剂在鼻腔滞留时间短，药物尚未完全发挥作用即被清除的情况，本研究采用Avicel®为基质，制备了糠酸莫米松鼻用凝胶，并以鼻超敏反应豚鼠为模型，比较了该鼻用凝胶与市售糠酸莫米松鼻用喷剂(内舒拿®)在疗效上的差异。

1 材料与方法

1.1 实验动物 32只清洁级豚鼠，体重400～450 g，由军事医学科学院实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK(京)2006-0009。

表1 各组检测结果比较(n=8)

注：与同时间空白对照组比较，①P<0.05；与同时间模型组比较，②P<0.05；与同时间鼻用喷剂组比较，③P<0.05

1.2 药品与仪器 糠酸莫米松鼻用喷剂(内舒拿®，含量0.05%，Schering-Plough Co.,Ltd，批准文号：H20090192)；糠酸莫米松(大连美仑生物技术有限公司，纯度>98%，生产批号：100915)；Avicel®RC-591(美国FMC公司)；组胺标准品(北京药品生物制品检定所，批号：5109411)；甲苯-2-4-二异氰酸酯(TDI，国药试剂公司)；橄榄油(国药试剂公司)；生理盐水(北京双鹤药业)。光学显微镜(BH40，日本Olympus)，荧光分光光度计(RF-5301TC，日本SHIMADZU)。

1.3 混悬凝胶的制备[2]称取一定量的Avicel®RC-591，在磁力搅拌下缓慢加入适量纯化水中，使其初步分散。随即用高速剪切机剪切2 min(16 000 r/min)，使其充分分散。分散后的基质溶液静置过夜，再加入适量润湿剂丙二醇。糠酸莫米松和防腐剂羟苯乙酯用热乙醇溶解后，在高速搅拌下缓慢滴入上述基质中；分散均匀后，继续搅拌挥去乙醇，定容制得糠酸莫米松含量为0.05%、2%Avicel®RC-591为基质的混悬凝胶。

1.4 药效学评价

1.4.1 变应性鼻炎模型建立及实验分组 将豚鼠随机分为4组(模型组、空白对照组、鼻用喷剂组、鼻用凝胶组)，每组8只。模型组、鼻用喷剂组、鼻用凝胶组制作鼻超敏反应模型[3-5]：用移液器在每只动物每侧致敏鼻孔滴入10%TDI橄榄油溶液5 μl，1次/d，连续7 d；7 d后，改为隔日滴鼻1次，使动物延续致敏状态，直至观察结束。空白对照组动物滴入橄榄油，其他同模型组。通过行为学评分判断模型成功与否。

1.4.2 给药方法 致敏第8 d起，鼻用喷剂组给予内舒拿，鼻用凝胶组给予自制混悬凝胶，给药在TDI激发前1 h，每侧鼻孔40 μl，1次/d，连续给药1 w。对照组经鼻给予生理盐水。

1.4.3 鼻部症状观察 行为学评分判断鼻部症状[3,6]。喷嚏：无喷嚏0分，1～3个喷嚏1分，4～10个喷嚏2分，>11个喷嚏3分；鼻痒：无抓鼻0分，轻度抓鼻1分，频繁抓鼻2分，抓鼻不止3分；鼻涕：无鼻涕0分，流至前鼻孔1分，超出前鼻孔2分，涕流满面3分。造模各组在第8 d给药前进行观察，观察时间30 min，总分>5分表示造模成功。治疗各组在末次给药2 h后进行观察，观察时间30 min，以叠加法记总分。

1.4.4 分泌物涂片检查 各组在治疗结束当日末次给药3 h后，用自制棉棒，伸入动物鼻腔轻轻擦取鼻黏膜表面3次，均匀涂于载玻片上，Wright染色，显微镜下寻找嗜酸性细胞，记录5个高倍视野的平均数[7]。

1.4.5 鼻黏膜组胺含量检测 各组在治疗结束当日末次给药4 h后处死动物，取鼻黏膜150 mg，加入25%三氯醋酸溶液，匀浆、离心，取上清液，荧光分光光度法测定鼻黏膜中的组胺含量[8]。

2 结果

2.1 行为学评分结果 致敏7 d后，造模动物行为学评分均>5分，空白对照组动物仅有少数动物出现轻抓鼻，模型组与空白对照组动物行为学评分具有显著性差异。鼻用喷剂组、鼻用凝胶组与模型组动物行为学评分无显著性差异，建模成功。治疗后各组行为学评分结果显示：两治疗组均可以明显改善鼻炎症状，鼻用凝胶组效果更好，与鼻用喷剂组相比，具有显著性差异(P<0.05)。见表1。

2.2 嗜酸性细胞计数和组胺含量检测结果 从表1可见，治疗结束当日，模型组仍有大量嗜酸性细胞，而两治疗组鼻黏膜的嗜酸性细胞数量明显减少(P<0.05)；两治疗组鼻黏膜的组胺含量也比模型组低(P<0.05)，且鼻用凝胶治疗组效果比鼻喷剂组更好(P<0.05)。

3 讨论

对致敏豚鼠的药效试验结果显示，与糠酸莫米松鼻用混悬剂相比，糠酸莫米松鼻用凝胶能够进一步改善鼻炎症状，减少致敏因子。分析原因，可能与鼻用凝胶增加了药物在鼻腔的滞留时间和药物溶解度有关。糠酸莫米松属于难溶性药物，以普通混悬剂给药，药物来不及充分溶解于鼻液中就被清除，造成药物损失。本研究以Avicel®RC591为基质，能够有效增加糠酸莫米松在鼻腔的滞留时间。Avicel®RC591是将羧甲基纤维素钠(CMC-Na)和胶态微晶纤维素(MCC)特殊混合，制成分子筛似的粉末颗粒，低剪切力时(如静态)，形成凝胶状态，保持较高的黏度，有利于颗粒的悬浮，给药后又能够黏附于鼻黏膜表面，延长药物在鼻腔的滞留时间，增加药物作用；高剪切力(如振摇)时，凝胶结构被破坏，形成具有较低黏度的溶液，有利于液体流动和灌装。Avicel®RC591于2010年获得SFDA药辅料批号，其水溶液触变胶特性在近年来得到了进一步认可[2,9]。

凝胶制备时，采用了反溶剂共沉淀法分散药物。将糠酸莫米松溶于热乙醇中，再在高速搅拌下将溶液加入到凝胶基质中。与其他混悬剂制备方法相比，反溶剂共沉淀法制得的药物粒径更小，分布更加均匀。药物粒径的减小，有利于增加药物的溶解。虽然粒径的减小增加了热力学的不稳定性，但由于Avicel®RC是优良的助悬剂，在水中形成具有渔网结构的分散体，托扶悬浮颗粒分散于液体中，因此静置时混悬体系能够稳定存在，室温放置3个月沉降比为1。

综上所述，以Avicel®RC为基质，反溶剂共沉淀法制备得到糠酸莫米松鼻用凝胶，对变应性鼻炎豚鼠具有显著疗效，其效果优于市售鼻用喷剂，值得进一步研究和开发。

[1] Berkowitz RB,Roberson S,Zora J,et al.Mometasone furoate nasal spray is rapidly effective in the treatment of seasonal allergic rhinitis in an outdoor(park),acute exposure setting[J].Allergy Asthma Proc,1999,20(3):167-172.

[2] 王晓青,张洪洲,高磊,等.氢溴酸高乌甲素鼻用混悬凝胶的制备与评价[J].解放军药学学报,2012,28(6):477-480.

[3] 袁颖,郭忻,潘颖宜.鼻炎喷雾剂对变应性鼻炎模型大鼠的药效学研究[J].南京中医药大学学报,2006,22(1):61-63.

[4] 聂垣东,柴天川,张春旭.辛芷气雾剂对过敏性鼻炎豚鼠模型的影响[J].时珍国医国药,2010,21(7):1649-1650.

[5] 邓秋,周芸,杨军,等.布地奈德对变应性鼻炎豚鼠鼻黏膜嗜酸性粒细胞及组胺的影响[J].中国临床药理学与治疗学,2006,11(7):756-759.

[6] 黄卓燕,张勉,韦子章，等.鼻敏水治疗变应性鼻炎大鼠的实验研究[J].时珍国医国药,2007,18(1):100-102.

[7] 罗秋萍,何建中.稀土硝酸铈治疗变应性鼻炎的实验研究[J].赣南医学院学报,2010,30(3):383-385.

[8] 杨德华,金林.组胺在肾病综合征发病中的作用探讨[J].临床内科杂志,2000,17(6):342-343.

[9] Rudraraju VS,Wyandt CM.Rheological characterization of Micro-crystalline Cellulose/ Sodiumcarboxymethyl cellulose hydrogels using a controlled stress rheometer:part Ⅰ[J].Int J Pharm,2005,292(1-2):53-61.

Preparation and pharmacodynamic evaluation of mometasone furoate nasal gel

Wang Xiaoqing1,Qiu Hong2,Liu Fei1,Gao Lei1,Ma Jing1

1.Department of Pharmacy and Medicine Science,the First Affiliated Hospital,the Genera Hospital of PLA,Beijing,100048,China;2.Department of Pharmacy,Hospital 44 of PLA,Guiyang,Guizhou,550009,China

Objective To prepare mometasone furoate nasal gel,and to evaluate its curative effect on allergic rhinitis.Methods 2% Avicel®RC-591 was used as the groundmass to prepare mometasone furoate nasal gel by anti-solvent co-precipitation method.Guinea pig model of allergic rhinitis was established through the intranasal administration with 10% TDI olive oil and then treated with mometasone furoate nasal gel.The other guinea pigs treated with mometasone furoate nasal spray were chosen as the control.Investigation was made in the effects of the two medications on the symptom scores of rhinitis,acidophilic cell quantity,and the changes of histamine in nasal mucosa.Results The mometasone furoate nasal gel could effectively inhibit the symptom of rhinitis in the guinea pigs and decrease the acidophilic cell secretion quantity and the content of histamine in nasal mucosa.Its efficiency was superior to that of the mometasone furoate nasal spray(P<0.05).Conclusion Mometasone furoate nasal gel has significant effect on allergic rhinitis.

allergic rhinitis;mometasone furoate;gel;curative effect

100048 北京，解放军总医院第一附属医院药剂药理科(王晓青，刘 霏，高 磊，马 静)；解放军44医院药剂科(邱 洪)

R 765.22

A

1004-0188(2014)02-0149-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.02.012

2013-09-30)