补肾活血方联合地屈孕酮对复发性流产患者临床疗效及Th1/Th2型细胞因子的影响

党慧敏，刘艳巧，刘润侠，陈 薇，安 鹏，刘军花

(西安交通大学医学院第二附属医院中医科，陕西西安 710004)

◇中医药研究◇

补肾活血方联合地屈孕酮对复发性流产患者临床疗效及Th1/Th2型细胞因子的影响

党慧敏，刘艳巧，刘润侠，陈 薇，安 鹏，刘军花

(西安交通大学医学院第二附属医院中医科，陕西西安 710004)

目的 探讨补肾活血方联合地屈孕酮治疗复发性自然流产(RSA)的疗效及可能免疫作用机制。方法 选择中医辨证属肾虚血瘀型RSA妊娠患者62例，随机分为中药组(21例)、西药组(20例)、中西药组(21例)。中药组采用自拟补肾活血方治疗，西药组采用地屈孕酮治疗，中西药组采用两者联合治疗。同时，随机选取正常妊娠者20例为正常对照组，不予任何药物治疗。观察各组治疗前后中医证候积分、证候疗效、临床综合疗效、外周血中IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值的变化。结果 治疗后中医证候积分中西药组优于西药组(P<0.05)；治疗组各组治疗后较治疗前IL-10水平均明显升高，IL-2水平及IL-2/IL-10比值明显降低(P<0.01)。治疗后与中药组、西药组相比，中西药组血清IL-10水平显著升高，血清IL-2及IL-2/IL-10比值显著降低(P<0.05)，中药组与西药组间比较，则均无明显差异(P>0.05)。结论 补肾活血方联合地屈孕酮治疗肾虚血瘀型RSA临床疗效确切，从整体上调节机体免疫平衡使妊娠得以维持。

补肾活血方；反复自然流产；Th1/Th2型细胞因子；地屈孕酮

复发性流产(recurrent spontaneous abortion, RSA)的发生机制非常复杂，生殖免疫异常被认为是导致复发性流产的一个重要原因。正常妊娠是一种特殊类型的免疫耐受方式即母胎免疫耐受，原因不明复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion, URSA)与这种免疫耐受失调有关。而URSA所表现的免疫耐受异常与Th1/Th2平衡偏移到以Th1型细胞因子介导的免疫应答为主的水平有密切的关系[1]。补肾活血方是我们拟定的治疗RSA经验方，应用于临床多年，获得了较满意的疗效。本研究通过临床对照观察，客观评价其对RSA患者的临床疗效及外周血Th1/Th2细胞应答水平的影响，进一步阐明其治疗RSA的作用机制。

1 对象与方法

1.1 一般资料 初筛入选RSA未孕患者共79例，待研究完成时仍有17例未孕，故仅62例RSA妊娠患者进入观察治疗，年龄20～40岁，平均(30.34±3.08)岁；平均自然流产次数为(2.94±1.26)次。采用随机数字表法将患者分为3组：中药组及中西药组各21例，西药组20例。中药组：年龄20～40岁，平均(30.71±3.35)岁，平均自然流产次数为(3.10±1.41)次。西药组：年龄20～38岁，平均(30.00±4.37)岁，平均自然流产次数为(2.89±1.15)次。中西药组：年龄20～37岁，平均(29.95±4.96)岁，平均自然流产次数为(2.81±1.03)次。3组间年龄、流产次数比较差异无统计学意义(P>0.05)，同时观察妇产科门诊进行孕检的正常健康孕妇共20例，年龄20～40岁，平均年龄(28.70±5.07)岁，平均自然流产次数为(0.30±0.47)次，与治疗组年龄比较无统计学意义，具有可比性。

1.2 RSA诊断标准 西医诊断标准：参照第7版《妇产科学》[2]相关内容修改制定，有连续2次或2次以上在妊娠20周之前的自然流产史；中医证候诊断标准：参照《中医妇科临床研究》[3]和《中药新药临床研究指导原则》(2002年版)[4]相关内容修改制定，主症：屡孕屡堕(连续自然流产2次或以上)，常应期而堕。每次殒堕或伴阴道流血、小腹坠胀疼痛或拘急、腰骶酸困。次症：①双膝酸软；②头晕耳鸣；③夜尿频多；④月经色暗或夹血块。舌脉：舌质淡暗或有瘀点瘀斑，苔薄白，脉沉细或沉涩。凡是具备主症，另具备1项或以上次症，再结合舌苔脉象即可辩证为肾虚血瘀证。

1.3 西医妊娠诊断标准 参照第7版《妇产科学》[2]及《中药新药临床研究指导原则》(2002年版)[4]相关内容修改制定，内容包括：①有停经史和早孕反应；②尿妊娠试验阳性；③妇科检查，子宫大小与孕周相符，子宫体软，子宫颈口未开；④超声检查，宫内妊娠，子宫大小、孕囊或胚胎发育与孕周相符；⑤基础体温(BBT)测定，维持黄体期持续高温相水平；⑥血清β-HCG、P水平与孕周及B超结果相符。

1.4 纳入及排除标准 纳入标准：①年龄在20～40岁之间；②研究对象符合上述RSA西医诊断标准及中医症候诊断标准，并按照西医妊娠诊断标准进行妊娠诊断；③正常组正常妊娠者符合西医妊娠诊断标准。排除标准：①年龄为20岁以下或40岁以上；②夫妇双方染色体核型分析异常；③生殖器官器质性病变和生殖道解剖畸形，经妇科检查、盆腔B超、子宫输卵管造影等确诊；④性激素、甲状腺功能等内分泌检查及优生4项检查异常；⑤自身抗体，一项或多项阳性；⑥男方精液常规检查异常；⑦妊娠期因如跌扑损伤之类的外界因素以及环境因素影响而致先兆流产者；⑧患有严重贫血、高血压、糖尿病等全身性疾病及精神病者，近期吸烟饮酒者及使用过同类药物，如补肾活血类中药或激素类药物，致药物疗效无法判断者。

1.5 分组及治疗方法 将初筛合格病例按照西医妊娠诊断标准确诊妊娠后，随机进行分组，分为3组。同时随机选取正常妊娠者20例作为正常对照组(对照组)。所有入选者均填写知情同意书。中药组：采用自拟补肾活血中药方剂治疗。主方：菟丝子、桑寄生、续断、杜仲、丹参、益母草、当归、川芎、白芍、生地、黄芩、白术、黄芪、柴胡等。服法：每日1剂，水煎至200 mL，早晚2次分服(中药由西安交通大学医学院第二附属医院中药房提供)；西药组：给予地屈孕酮片(达芙通)治疗(10 mg×20片，Abbott Biologicals B.V生产，进口药品注册证号H20110211)，服法：10 mg，口服，2次/d(每次间隔12 h)；中西药组同时服用补肾活血方及地屈孕酮片；正常妊娠对照组：不给予任何药物。均于妊娠35 d开始服药，以治疗至妊娠12周为统计观察点。同时各组均给予一般支持疗法。

1.6 观察指标与方法 ①一般指标。观察治疗前后相关症状、体征和舌脉的变化，并进行中医症状评分，症状评分标准参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年版)[4]相关内容修改制定，根据综合证候积分函盖总分的1/3比例进行病情分级：轻度，0～9分；中度，10～18分；重度，19～27分。②B超监测胚胎发育情况。确诊妊娠后，治疗组及正常对照组均于妊娠42 d行经腹B超检查，以B超发现胚芽及心管搏动者确诊为临床妊娠。如妊娠42 d B超未见胚芽及心管搏动者，则最晚于妊娠56 d再次检查，如仍未见，则视为妊娠失败。③血清IL-2、IL-10水平检测。治疗组于治疗前(妊娠5周末)和治疗后(妊娠12周末)，正常组于妊娠5周末分别采空腹肘静脉血3 mL，采用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA)分别检测所采集血清标本的IL-2和IL-10水平，操作按试剂盒(购自福州蓝图生物科技有限公司)的说明书进行。④随访及安全性观察。观察者自身情况及婴儿出生情况；治疗组于治疗前后分别检测血尿常规、肝肾功能及心电图。

1.7 疗效评定标准 ①临床疗效评定标准参照第7版《妇产科学》[3]与《中药新药临床研究指导原则》(2002年版)[4]相关内容修改制定。治愈：妊娠超过20周，孕20周时B超检查示胎儿发育正常，伴随的临床症状和体征消失或明显改善；好转：妊娠超过以往流产最长孕周，但未超过20周流产，伴随的临床症状和体征有所改善；未愈：妊娠未超过以往流产最长孕周即发生流产，伴随的临床症状和体征无改善或有加重。B超检查示子宫大小与孕周基本相符或小于孕周，胚胎发育不良或停止发育。②中医证候疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年版)[4]相关内容修改制定。疗效指数(n)计算采用尼莫地群法：n=(治疗前积分-治疗后积分)/ 治疗前积分×100% ；痊愈：治疗后各症状消失或明显减轻，n≥70%；好转：治疗后各症状有所减轻，70%>n≥ 30%；无效：治疗后各症无减轻或有加重，n<30%。

1.8 统计学方法 使用SPSS 13.0软件进行分析处理，以P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为有显著性统计学差异。计量资料：两组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前与治疗后比较采用配对样本t检验；多组间比较采用单因素方差分析；计数资料：采用χ2检验；等级资料：两组间比较采用Wilcoxon秩和检验；多组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。

2 结 果

2.1 中医证候积分的比较 3个治疗组间治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而治疗前治疗组与正常组间中医证候积分比较，治疗组积分明显高于对照组，有显著性统计学差异(P<0.01)。3个治疗组治疗前后中医证候积分各组组内自行比较，如表1所示，各组治疗后较治疗前积分均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，说明各组治疗后较治疗前中医症状均有改善；经治疗后，3个治疗组间中医证候积分比较显示，差异有统计学意义(P<0.05)，其中，中西药组积分明显低于西药组，差异有统计学意义(P<0.05)，中药组和西药组、中西药组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明治疗后中西药组较西药组中医症状改善更明显，而此两组与中药组相比，则差别不大；3个治疗组与对照组间治疗后中医证候积分比较，有显著性统计学差异(P<0.01)，3个治疗组中医证候积分明显高于对照组。

表1 各组中医证候积分的比较

Tab.1 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores between all the groups (±s)

与本组治疗前比较，*P<0.05；与西药组比较，▲P<0.05；与对照组比较，#P<0.01。

2.2 中医证候疗效的比较 经治疗后，3个治疗组间中医证候疗效比较，如表2所示，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，中西药组证候疗效高于中药组和西药组，但差异组间比较无统计学意义(P>0.05)，中药组和西药组证候疗效比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)。

2.3 临床综合疗效的比较 3组患者经治疗后，中药组治愈10例，好转6例，未愈5例，临床综合疗效总有效率为76.19%，西药组治愈9例，好转5例，未愈5例，失访1例，原因不明故将其剔除，临床综合疗效总有效率为73.68%，中西药组治愈18例，好转0例，未愈3例，临床综合疗效总有效率为85.71%。此3个治疗组间临床综合疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中，中西药组疗效优于其余两组，但差异无统计学意义(P>0.05)，中药组和西药组疗效比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)，可能与样本量小有关。

表2 治疗组中医证候疗效的比较

Tab.2 Comparison of therapeutic effects on traditional Chinese medicine syndrome between the treatment groups

组 别例数痊愈好转无效总有效率(%)中药组21510671.43西药组1948763.12中西药组21134480.95

2.4 血清IL-2、IL-10水平的比较 治疗前，即妊娠5周末治疗组与对照组间血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值比较显示，与正常对照组相比，治疗组血清IL-2水平升高，IL-10水平降低，IL-2/IL-10比值偏高，均有显著性统计学差异(P<0.01，表3)。

3个治疗组各组治疗前、后血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值比较，治疗后各组血清IL-2水平、IL-2/IL-10比值较治疗前均明显降低，有显著性统计学差异(P<0.01)，而血清IL-10水平较治疗前则明显升高，有显著性统计学差异(P<0.01)。经治疗后，3个治疗组间血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值比较，差异有统计学意义(P<0.05)；其中，与中药组、西药组相比，中西药组血清IL-2水平、IL-2/IL-10比值明显降低，而血清IL-10水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，中药组与西药组间此三者比较，差异无统计学意义(P>0.05，表4)。

表3 治疗前两组血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值的比较

Tab.3 Comparison of the serum IL-2, IL-10 and IL-2/IL-10 levels between the two groups before treatment (±s)

与对照组比较，#P<0.01。

表4 各治疗组血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值的比较

Tab.4 Comparison of the serum IL-2, IL-10 and IL-2/IL-10 levels between the treatment groups (±s)

与中药组比较，*P<0.05；与西药组比较，▲P<0.05；与本组治疗前相比，△P<0.01。

2.5 安全性观察 在观察治疗期间，部分患者偶有恶心呕吐、尿频等妊娠反应，未见过敏反应及其他明显药物所致不良反应，治疗前后血尿常规、肝肾功能及心电图检查未见明显异常改变。

3 讨 论

Th1和Th2细胞亚群是MOSMANN等于1986年在研究小鼠CD4+辅助细胞时首次发现的，进一步研究还发现两者各自分泌不同的细胞因子，并由此提出了Th1/Th2细胞模式。机体处于正常状态时，Th1、Th2型细胞因子相互制约、相互协调，处于动态平衡，一旦这种平衡被打破，即可引发疾病。近年来国内外研究均发现，Th1/Th2型细胞因子平衡在正常妊娠的维持方面起着重要作用[5-7]。正常妊娠表现为一种特殊的Th2现象，Th2型细胞因子可抑制Th1型细胞因子介导的免疫应答，防止对滋养层细胞和胎儿的继发性损伤，使妊娠得以成功[8]。当Th1型细胞因子表达过度和(或)Th2型细胞因子表达不足时，Th1/Th2平衡即向Thl型反应偏移，使得平衡被破坏，进而引起妊娠丢失。PERRICONE等[9]研究表明，正常妊娠时，作为Th2型细胞因子的IL-10表达水平增加，并通过抑制细胞免疫应答，防止其对滋养层细胞和胎儿的损伤，使妊娠得以成功。而DAHER等[10]研究发现，RSA患者IL-10水平显著低于正常妊娠者，其Th1/Th2平衡偏移至以Th1型反应为主的状态。刘庆芝等[11]研究表明，作为Th1型细胞因子的IL-2在RSA患者血清中表达水平显著高于正常妊娠者，而IL-10水平则明显低于正常妊娠者。该结果在近年来的研究中已被不断证实。刘芳等[12]对先兆流产患者进行用药干预研究时，分别选择了孕6～8周和孕10～12周两个妊娠阶段的正常孕妇作为对照，经比较这两个对照组血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值均无明显差异。因此，仍有待进一步的研究以明确妊娠各阶段血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值的变化趋势。本研究结果显示，RSA妊娠患者未接受治疗前与正常妊娠对照组相比，血清IL-2水平明显升高，IL-10水平则明显降低，IL-2/IL-10比值偏高，与上述报道相符，提示IL-2/IL-10比值如向IL-2偏移，则可以导致流产的发生。

RSA属中医学“滑胎”范畴。本病发生由于肾气虚弱、气血两亏、冲任不固、胎失所养而致。肾虚无力系胎致胎元不固,导致胎漏、胎动不安,甚则滑胎[13]。有研究表明，通过聚类分析RSA患者的辨证分型，显示肾虚血瘀为RSA的主要中医证候[14]。李卫红等[15]认为瘀血内阻是滑胎的重要原因，瘀血是贯穿本病全过程的病理变化，亦是本病的基本病机之一。由此显示，冲任损伤、肾虚无力系该病之本，肾虚失却温煦或阴虚生热，热火灼精血或血滞不行而生血瘀则为该病之标。补肾活血方是我们根据RSA的病因病机，遵循辨证论治理论基础，结合现代药理研究结果，拟定的具有补肾活血功效的治疗原因不明反复流产的经验方，应用于临床后对复发性流产亦有良好的疗效。其中，菟丝子平补肝肾，益精填髓，滋阴而固阳。桑寄生“助筋骨，益血脉，主妊娠血不止，令胎牢固”，续断“补肝肾、续筋骨，……安胎”，此二药为姊妹药物，两效相随，补肾安胎之功相得益彰。《本草约言》谓杜仲“凡下焦之虚，非杜仲不补，……补肝益肾，诚为要剂”。以上四药同用，共为君药，可滋肾补肝，益母壮胎，使冲任得固则胎自安。通过多年临床观察，我们发现妊娠妇女多为血热、血瘀，故习以丹参、益母草配伍以清热凉血、活血散瘀，以达“破宿血，生新血，安生胎”之效。加用当归以补血活血安胎，配以同有“血中气药”之称的川芎以活血祛瘀，行气开郁，气行则血行，瘀祛血行则胎有所养。再以具有养血柔肝、调经安胎之效的白芍助之，而辛窜耗气之川芎，得酸寒之芍药，其走窜之性亦受制。最后辅以生地黄“凉血补血，补肾水真阴不足”，是以四物汤之熟地易生地，意在减其温补之力，而长其清热之功。以上六味共为臣药，功可清热凉血、行气活血、养血安胎，协助以滋补为主之君药，使其温补中带有清泻，补泻共施，补而不滞。再以黄芩、白术相佐，以安胎气，并以益气升阳之黄芪、柴胡为使，一则“益元气而补中焦”，令气旺则血行，瘀去络通，二则升发阳气，有提固胎元之用。全方药简力专，各药相辅相成，共奏补肾活血、益气养血、清热安胎之效。通过本临床观察结果表明，补肾活血方能明显降低中医证候积分，且治疗RSA临床疗效肯定，与地屈孕酮疗效相当，两者联合用药后中医证候积分改善明显优于中药组或西药组，而中医证候疗效及临床综合疗效相比其他两组均有所提高，但无统计学差异，可能与样本量小有关。

同时，本研究表明治疗后各组患者血清IL-2水平、IL-2/IL-10比值较治疗前均明显下降，血清IL-10水平则明显升高，说明3种治疗方案对RSA妊娠患者的血清IL-2、IL-10水平都具有调节作用，推测通过降低IL-2水平，从而降低自然杀伤细胞、单核细胞等的杀伤活性，并进一步抑制Thl型细胞因子TNF-α、IFN-γ的合成；而通过升高IL-10水平，以降低NK细胞、巨噬细胞的活性，并选择性的抑制IL-2等Th1型细胞因子的合成，如此循环往复，使得Thl/Th2型细胞因子比值下降，一定程度上纠正了RSA患者治疗前向Th1型反应偏移的免疫失衡状态，使免疫环境得到改善，胚胎得以继续发育。经治疗后，相较于单用补肾活血方或单用地屈孕酮，两者联合使用治疗RSA妊娠患者，可以更好地增高其外周血中IL-10水平、降低IL-2水平和IL-2/IL-10比值，从而降低Thl型细胞因子水平，使Thl/Th2比值下降，将Thl/Th2平衡调整到新的平衡状态，以利于妊娠的继续。因此，针对发病原因多样化的RSA，中西药联合使用，互相协同，互相补充，并整合了西医“病”、中医“证”的原理，标本同治，对促进胚胎或胎儿发育，维持妊娠的发展，较之单一用药更有优越性，值得进一步研究与倡导。

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(编辑 韩维栋)

Effects of Bushen Huoxue Fang combined with dydrogesteroneon clinical efficacy and Th1/Th2 cytokines balance in patientswith recurrent spontaneous abortion

DANG Hui-min, LIU Yan-qiao, LIU Run-xia, CHEN Wei, AN Peng, LIU Jun-hua

(Department of Traditional Chinese Medicine, the Second Affiliated Hospital,Medical School of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China)

Objective To investigate the effects of Bushen Huoxue Fang (BSHXF) combined with dydrogesterone on clinical efficacy and immunoregulation in patients with recurrent spontaneous abortion (RSA). Methods We randomly assigned 62 pregnant patients with RSA, whose traditional Chinese medicine (TCM) syndrome differentiation was of the type of kidney deficiency and blood stasis into three groups. In the Chinese medicine group 21 patients were treated with BSHXF, in the Western medicine group 20 patients were treated with dydrogesterone, and in the integrative medicine group 21 patients were given a combination of both. In addition, 20 women with normal pregnancy were randomly selected as the control group, without given any medication. We observed the changes of TCM syndrome scores and TCM syndome efficacy clinical efficacy, serum levels of IL-2 and IL-10, and the ratio of IL-2/IL-10 in each group before and after treatment. Results After treatment the TCM syndrome scores in the integrative medicine group was better than that in the Western medicine group (P<0.05). After treatment, the serum level of IL-10 in each treatment group was significantly higher than before, while the serum IL-2 level and the ratio of IL-2/IL-10 were significantly lower than before (P<0.01). After treatment, compared with the Chinese medicine group and Western medicine group, the serum IL-10 levels were increased in the integrative medicine group, and the serum IL-2 levels and the ratio of IL-2/IL-10 were decreased in the integrative medicine group (P<0.05). In contrast, the Chinese medicine group and Western medicine group did not differ significantly (P>0.05). Conclusion BSHXF combined with dydrogesterone has a definite clinical efficacy in treating RSA patients whose TCM syndrome differentiation is of the type of kidney deficiency and blood stasis. It can regulate the balance of immunity on the whole to maintain the patients’ pregnancy.

Bushen Huoxue Fang; recurrent spontaneous abortion; Th1/Th2 cytokines; dydrogesterone

2014-04-30

2014-05-12

陕西省科技计划资助项目(No.2011K16-04-05) Supported by the Science & Technology Program of Shaanxi Province (No.2011K16-04-05)

刘艳巧，教授，硕士生导师. E-mail: liuyanqiao@sohu.com

党慧敏(1980-)，女(汉族)，在读博士，主治医师，研究方向：生殖内分泌. E-mail: wbb.23@163.com

时间：2014-09-22 08∶25 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20140922.0825.001.html

R271.41

A

10.7652/jdyxb201406021