持续正压通气治疗慢性心力衰竭合并睡眠呼吸紊乱的研究进展

刘昱 综述 范晋奇 殷跃辉 审校

(重庆医科大学附属第二医院心内科，重庆400010)

心力衰竭(heart failure，HF)是心室充盈或心脏泵血的任何结构或功能性损害所导致的一个复杂的临床综合征[1]。根据美国2007～2010年的NHANES数据估计，年龄≥20岁的美国人中HF患者达到510万，占总人口的2.1%，HF诊断后5年内病死率约为50%[2]。在欧洲，HF患者也占到总人口的 1% ～2%[3]，HF已成为严重影响公共健康的心血管疾病。

近几年来HF的治疗有了很大的发展，使得HF患者的生存期得以延长[2]，但其持续存在的高发病率和病死率提示HF的治疗仍是一个不可忽视的问题。有效的HF治疗不仅仅是要解决患者心血管方面的问题，还需要同时关注患者肾脏、肝脏、呼吸系统、神经和内分泌系统功能等[3]。

睡眠呼吸紊乱(sleep-disordered breathing，SDB)主要分为阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)和中枢性睡眠呼吸暂停(central sleep apnea，CSA)两类[4]，是HF中不可忽视的并发症，在轻度HF患者中(NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ)，OSA比较常见，而CSA则是更严重HF患者(NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ)呼吸障碍的典型形式。睡眠呼吸紊乱引起的一系列病理生理反应，使得HF患者死亡的危险性增加，持续性正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)能够改善HF患者睡眠呼吸紊乱，提高患者生活质量，此外还有人认为其在血流动力学、呼吸肌劳损和神经内分泌方面的作用可以改善心功能[5]，从而可能降低HF患者病死率。

本文对睡眠呼吸紊乱与HF之间病理生理的相互作用，以及CPAP治疗对HF伴睡眠呼吸紊乱患者的影响方面做相关的回顾性评价。

1 SDB

美国睡眠医学学会(American Academy of Sleep Medicine，AASM)和希腊睡眠障碍协会(Hellenic Socie-ty of Sleep Disorders，HSSD)都对睡眠相关呼吸紊乱做了明确的定义[6]。睡眠呼吸暂停定义为由阻塞性或中枢性的因素引起的睡眠时口鼻气流间歇性下降到停止。OSA是由上气道阻塞引起的呼吸暂停，而CSA是由神经驱使的呼吸肌短暂性废用，表现为口鼻气流停止并伴随着呼吸运动的停止。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)为睡眠期间反复发作的阻塞性呼吸暂停和低通气，经常伴随有短暂的低氧血症和无意识的觉醒。打鼾、呼吸困难、窒息或呼吸运动停止是呼吸暂停事件之中普遍存在的情况，并可能导致睡眠成片段性，继而睡眠不足、疲劳和白天嗜睡，从而严重影响患者的生活质量。呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)指每小时发生的呼吸阻塞性事件(呼吸暂停、低通气或呼吸费力相关微觉醒)次数。OSA的诊断标准要求睡眠过程中的AHI≥5次/h，以及无其他因素可以解释的白天过度嗜睡等症状。OSA的分度情况为，AHI 5～15次/h为轻度;AHI 15～30次/h为中度;AHI超过30次/h为重度。

CSA又表现为潮式呼吸，又称陈-施呼吸(cheynestokes respiration，CSR)，为周期性呼吸模式，其特点是中枢性呼吸逐步减弱以至停止和呼吸逐渐增强两者交替出现，通常每次持续60 s，存在中枢性 AHI≥5次/h或至少持续10 min的呼吸渐强渐弱的波动情况，有嗜睡或失眠症状，常伴有严重的并发症，如心脏功能衰竭、脑血管疾病和肾功能衰竭等。

2 HF患者伴SDB的流行病学

SDB在HF患者中的发病率很高，但具体SDB总的患病率和OSA和CSA各自的患病率在各个研究中的分布不大相同，这种数据的分布差异在于各个研究对AHI的截断性选择不同，患者的HF严重程度不同，是否有年龄、肥胖、性别的危险因素和伴发其他疾病的不同。

在Oldenburg等[7]的一项700例HF患者的研究中，伴有SDB的患者占76%，其中CSA占40%，OSA占36%。在一项81例门诊男性患者前瞻性研究中，OSA和CSA在平均左心室射血分数(LVEF)为25%的收缩性HF患者中的患病率分别约为11%和40%。40%～50%的症状性或轻度症状性非住院HF患者带有CSA或OSA和CSA并存(认为单独存在CSA的情况很少)。

据估计美国30～60岁的人群中有OSA的达到1 200万，OSAS被认为是全身动脉高血压和心血管事件的独立危险因素。以AHI≥15次/h为准的OSA在HF中的患病率为12% ～26%[8-9]，而以AHI≥15次/h且中枢性事件＞50%定义的CSA在HF患者中的患病率为21% ～37%[8-9]。

3 SDB的病理生理机制

3.1 OSA

OSA发生于睡眠过程中狭窄的上气道咽部组织完全或部分的塌陷，阻碍气流进入肺部进行气体交换的情况下。

OSA对患者的心功能方面的影响在于其对患者胸腔内压的改变和引起机体缺氧两方面，这些影响导致循环系统的复杂改变和交感神经张力增高(图1)。研究显示SDB引起的效应包括血液中儿茶酚胺水平增加，周围血管阻力、血压、肺动脉压增加，左右心室前负荷的增加，偶发的低氧血症和压力感受器反射的异常调节。

图1 OSA的病理机制

OSA患者睡眠时胸腔内压会有很大的改变，此压力可降低到－80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，导致静脉回流，室间隔左移，左室收缩末期容积降低和左室后负荷增加(由血液流出胸主动脉延迟引起)，这些可导致每搏输出量和心排血量的显著降低。

呼吸暂停所致的缺氧可诱发全身性血管收缩，颈动脉化学感受器兴奋刺激儿茶酚胺的释放，相应肺泡缺氧后肺血管收缩从而适应通气血流比，可使得血红蛋白氧饱和度低于65%。OSA患者睡眠过程中反复发作的低氧血症可导致肺动脉压反复急性增加，然而只有少部分人的高水平肺动脉压持续到白天。此外，显著的OSA和长期低氧血症可导致右心室肥大。

胸腔内压的改变和缺氧可使得交感神经系统活性激增，从而导致血管收缩、全身性高血压和血管阻力的瞬态增加。长期未经治疗的OSA和继发性全身性高血压使得心肌承受长期过度前后负荷，从而可能导致HF。除了交感神经张力的增加，迷走神经活性的增加也被证实，这将导致心率的降低，并且还可以解释患者在这种条件下发生的各种心律失常。睡眠心脏健康研究证实了OSA对预后的意义，认为睡眠呼吸紊乱是HF的独立危险因素。

图2 CSA的病理机制

3.2 CSA

CSA患者表现出来的症状与OSA患者相似，如白天过度嗜睡、在睡眠与窒息中频繁觉醒、早晨疲劳和头痛失眠等，有些症状甚至被认为是由HF导致的。HF患者CSA的机制可以概括为:J点机械感受器受肺淤血的刺激后，通过迷走神经刺激呼吸中枢，增加呼吸肌的工作量导致慢性过度通气和中度的低碳酸血症，这种机制因交感神经兴奋性增加而进一步加重，交感兴奋性的增加使得化学感受器对PaCO2的灵敏性增高，睡眠中PaCO2的阈值增加即中度的低PaCO2可导致呼吸暂停。HF伴CSA的患者比单独HF的患者有更低的动脉PaCO2，即这种患者的动脉PaCO2更接近呼吸暂停阈值，在这种情况下，即使是中度的低碳酸血症也可导致呼吸中枢信号消失并导致中枢性呼吸暂停。而后PaCO2逐渐增加最终达到灵敏性阈值后恢复呼吸功能。呼吸深度的逐渐增加达到了过度通气相的最大值，而后逐渐降低直到呼吸暂停随之而来。患者觉醒，呼吸暂停阈值增加，直到患者再次睡着，清醒时不会导致呼吸暂停的相同水平的PaCO2可能在睡眠时导致呼吸暂停(图2)。总之，这种过度通气和呼吸暂停是由于:化学感受器对PaCO2的灵敏性增高，PaCO2在呼吸暂停阈值上下的波动和觉醒的反复发作。HF时循环时间的增加使呼吸中枢对PaCO2改变的调节延迟也参与了呼吸深快-浅慢模式的发生。

4 CPAP在HF患者中的治疗

Takasaki等[10]在1989年第一次阐述对慢性 HF伴睡眠呼吸暂停的患者使用CPAP的研究。经鼻CPAP用于慢性HF可用三个机制解释(图3):首先，其增加胸腔内压和降低左室透壁压(后负荷)，从而它可作为一个心脏辅助装置增加左室充盈压，升高患者的心排血量;其次，其消除呼吸暂停后使有OSA和CSA患者避免夜间血压激增，因此降低了由于血压激增导致的心脏负荷;最后，其减轻睡眠相关低氧血症和预防睡眠觉醒从而降低交感神经系统兴奋性。由于这些作用的机制依赖胸腔内正压的产生，其从根本上有别于并且可以辅助于HF患者的最佳药物治疗。

图3 CPAP的治疗作用机制

4.1 LVEF的改变

4.1.1 HF伴OSA

LVEF是HF患者心血管事件结果的强大预测因子，射血分数低于45%者其数值每降低10%危险比相应增加 39%[11]。

2003年Kaneko等[12]的试验中，24位 HF伴 OSA的患者被随机分配到最佳药物治疗组或CPAP与最佳药物治疗组。在1个月的治疗后，二维超声心动图结果显示接受 CPAP治疗的患者，LVEF显著增加约8.8%。其作者认为LVEF的增加可能是由于CPAP的应用带来的消除胸腔内负压的波动、降低白天收缩压以及减少左室后负荷等作用的影响。

2004年，Mansfield等[13]报道的一项对HF伴OSA患者的试验中，55例患者被随机分配接受最佳药物治疗或CPAP并最佳药物治疗，3个月后，核素扫描测量显示接受CPAP治疗的患者，LVEF平均增加了5%。相比Kaneko等[12]的研究结果，此研究的LVEF的中度增加可能与此样本中的患者OSA和左心功能障碍程度较轻有关。

Smith等[14]是率先在2007年将安慰剂对照运用于CPAP治疗HF伴OSA试验中的，研究将26例HF伴OSA患者随机分配到夜间自动滴定CPAP组和假CPAP组(给予无治疗效果的1 cm H2O压力)。自动滴定CPAP相比传统压力固定的CPAP的效果经过研究[15-16]，显示可同样地减少白天嗜睡和AHI值。作者表示在两组间依从性和退出率无差异的基础上建立了有效的安慰剂对照和盲法。病人接受自动滴定和假CPAP治疗6周后，经胸多普勒超声测量显示平均LVEF不显著地增加1%，需要说明的是，患者LVEF和OSA严重程度的基线水平与Kaneko等[12]和Mansfield等[13]的研究相似，另一方面，此研究中CPAP平均使用时间(每晚3.3～3.5 h)相较其他阳性结果研究中 CPAP平均使用时间(每晚5.6～6.2 h[12-13])短。因为该实验CPAP治疗的依从性不如其他试验高，任何CPAP治疗对心血管结局的积极影响都可能因此变得不明显。同时，本研究方案没有包括后续的多导睡眠图监测，因此自动滴定CPAP的效果无法确定。

与 Smith 等[14]的研究类似，Egea 等[17]的研究以相似的方法随机分配60例LVEF＜45%的HF伴SDB的患者到CPAP组和假CPAP组，在经过3个月的治疗后行放射性核素心室造影，在OSA的患者中，CPAP组比假CPAP组患者的LVEF有统计学意义地增加了2.2%，有趣的是，LVEF＞30%的患者射血分数的改善更加显著，这表明这些病人有更多的心肌收缩性储备，从而在收缩功能上能够展示一个更大程度的改善。相比Smith等[14]的研究，这项研究进行了多导睡眠图的随访，建立了使AHI值显著下降的有效干预。

2008年，Ferrier等[18]报道的用 CPAP 和最佳药物治疗19例HF伴OSA的门诊患者。在6个月的随访后，以盲法用心脏超声测量发现患者LVEF显著增加了4.7%。这种适度并显著的LVEF增加可能是由于其患者的HF和OSA较严重。此外，该实验的CPAP使用压力的平均值较其他实验稍小，可能使得LVEF有较小改善。

Schroll等[19]在2014年发表的研究中，对37例觉醒的HF伴睡眠呼吸紊乱的患者行CPAP压力逐渐递增的处理，以观察患者的急性期血流动力学改变。结果显示，当CPAP压力逐渐从0～10 mm Hg变化的过程中，每5 min测量血压、心率和心排血量都无明显的变化，作者认为，在白天运用CPAP治疗此类患者，不能得到在血压、心率和心排血量等方面的显著临床变化，由此我们是否可认为CPAP的治疗更适合于夜间的长期治疗，而非白天的短期治疗。

4.1.2 HF伴CSA

Sin等[20]报道了一项较大的慢性HF患者的随机对照试验，29例有CSA的患者被随机分配到夜间CPAP组或对照组。虽然从整个队列研究结果来看，CPAP治疗对LVEF没有显著影响，但CPAP治疗与患者病死率降低60%和心脏移植率风险的减低相关。HF伴CSA的患者中使用了CPAP者相比未使用者，亚组分析提示LVEF在其使用后3个月内明显改善，心脏移植病死率相关风险减低81%。

2005年Bradley等[21]报道了一项加拿大CPAP治疗HF伴CSA患者的研究(CANPAP)。258例HF[射血分数平均数为(24.5±7.7)%]伴CSA[AHI均值为(40±16)次/h]的患者被随机分配到CPAP组和单独最佳药物治疗组，平均随访时间为2年。在其治疗3个月时，CPAP组相比对照组射血分数的改善更加明显，分别为(2.2±5.4)%和(0.4±5.3)%，P=0.02。2007年，Arzt等[22]对 Bradley 等[21]的试验模型进行了实验后分析，研究探讨使用CPAP治疗使CSA病情受到抑制(AHI＜15次/h)后，患者的LVEF和非心脏移植生存率是否能够得到改善。分析该研究进行到3个月时的数据，作者认为使用CPAP治疗后CSA抑制组相比CPAP治疗后CSA未抑制组，LVEF和非心脏移植者生存率都显著提高。

Egea等[17]的一个随机、安慰剂对照的多中心研究，是一项有关于CPAP治疗60例HF(LVEF＜45%)伴SDB(AHI＞10次/h)患者效果的研究。其中83%的患者有OSA。在3个月的治疗后，CPAP治疗组与假CPAP治疗组相比患者的LVEF有提高。但是此试验中两组间差异无统计学意义(P=0.07)，若排除CSA-CSR和LVEF＜30%的患者，CPAP治疗组的研究结果会更好。尽管平均LVEF只增加了2.2%，作者仍然认为使用CPAP治疗对于HF伴SDB的患者有益。参阅最近的研究，使用CPAP治疗HF伴OSA患者被普遍认同，而CPAP治疗HF伴CSA-CSR却存在较多的争议。

Bitter等[23]选取了192例 HF伴 OSA的患者，使用CPAP治疗，其中，34例患者病情发展成了混合性睡眠呼吸暂停，在使用伺服通气治疗有混合性睡眠呼吸暂停的患者，作者得出HF伴OSA的患者中，有较高的混合性睡眠呼吸暂停的患病率，而有混合性呼吸睡眠暂停的患者相比单纯性OSA者用CPAP治疗有更高的呼吸性获益率，再使用伺服通气治疗此类患者结果显示伺服通气可以抑制混合型睡眠呼吸暂停，对心功能和呼吸功能都有积极的治疗效果。

Randerath等[24]的研究对 HF同时伴有 OSA和CSA二者的患者进行了探讨，在这个为期12个月的随机双盲对照试验中，伺服通气治疗组和CPAP治疗组的AHI都有显著下降，表现出对呼吸紊乱的显著改善，但伺服通气治疗组在AHI和BNP的改善上要明显优于CPAP治疗组，而在患者运动的表现上和超声心动图检查的参数上看，二组间无明显差异。此研究并不支持正压通气治疗有改善心功能的作用这一观点。

Kasai等[25]的研究中，比较了伺服通气和 CPAP治疗HF伴CSA者的治疗效果。研究纳入了23例HF伴有CSA的患者，其已经接受3个月的CPAP治疗，而CSA无明显抑制，再将其随机分配到伺服通气组和CPAP组治疗3个月后发现，伺服通气组相比CPAP治疗组的AHI得以较显著的下降而LVEF得以提高，作者认为对于CPAP治疗无效的患者，伺服通气可以使患者更加获益，CSA的抑制可改善HF患者的心功能。

4.2 血压的改变

对于左室功能障碍较严重的患者，与心排血量呈负相关的左室后负荷的增加可以作为血压上升的原因。在1998年，Tkacova等[26]报道的8例药物治疗的HF伴OSA患者研究中，行夜间多导睡眠图检查显示CPAP确实改善了OSA的严重程度，使第二期睡眠阶段的收缩压显著降低了20 mm Hg，并使左室跨壁压降低了20 mm Hg。

Kaneko等[12]发现相比只接受最佳药物治疗的患者，CPAP治疗组患者收缩压显著降低了10 mm Hg。因为如前所述，此实验也同样证实了LVEF的显著提高，这一结果支持LVEF的增加与持续的左室后负荷降低有关这一想法。

然而，Mansfield等[13]的研究发现两治疗组间的血压改变是没有统计学意义的。这可能是由于其患者的HF和OSA程度较轻微，由此交感兴奋性基线也较低引起的。同样的，Egea等[17]的研究中OSA患者的收缩压也没有降低。这两位作者认为LVEF的增加是由于心脏本身收缩功能的改善而不是左室后负荷的下降。

4.3 交感兴奋性

HF患者交感神经系统兴奋性增加可能预示着较差的预后。这种兴奋性的增加可引起去甲肾上腺素对心肌细胞的直接毒性作用[27]，增加室性心率失常的的危险性或增加左室后负荷。在一系列的相关研究中，Usui等[28]检验CPAP在HF和OSA患者的心血管效应和觉醒时的交感神经兴奋性效应，后者以白天时肌肉交感神经兴奋性作为指标。在1个月的CPAP治疗后，他们观察发现肌肉交感神经活性激增事件有显著的降低。相似的，Mansfield等[13]研究证实交感神经活性的显著下降，反映为患者在接受CPAP治疗后夜尿中去甲肾上腺素分泌水平显著降低42%。相比之下，Ferrier等[18]的研究并没有发现CPAP治疗HF伴OSA患者6个月后尿中儿茶酚胺水平的降低。然而，对比 Mansfield 等[13]的试验对象，Ferrier等[18]的患者有更严重的OSA(AHI更高)和较低的CPAP治疗依从性，这样就减弱了交感活性改善的明显程度。

Bradley等[21]的研究中，在3个月的随机试验后，CPAP组相比对照组，去甲肾上腺水平显著降低，分别为(－1.03±1.84)nmol/L和(0.02±0.99)nmol/L，P=0.009。可以认为CPAP治疗对HF伴CSA患者在交感兴奋性的改善上是有效的。

4.4 心率的改变

如前所述，使HF患者LVEF增加和血压及心率降低的治疗方式也可以使心血管事件的病死率和发病率降低。心率的降低对HF患者具有重要的临床意义，其可使舒张期冠状动脉血流增加并降低心肌耗氧量。在 Kaneko等[12]和 Tkacova等[26]的研究中，与LVEF和收缩压的的效应相似，CPAP的使用与心率的降低相关。交感神经活性的显著减低可能是心率下降的一个生理学原因。

4.5 住院率和病死率

Wang等[29]的研究证实，在校正了明显的混杂因素后，未治疗的OSA患者比那些没有或只有轻度OSA的患者有更高的病死率。在56例OSA患者中，只有16例接受了CPAP治疗。接受CPAP治疗的患者表现出病死率降低的趋势，此差异并不明显，但CPAP组患者有更高的AHI基线水平，提示比未治疗组有更严重的OSA，CPAP治疗组患者有更严重的OSA而其病死率更低，说明CPAP有潜力改善HF伴OSA患者的生存率。然而，此研究样本量较小，未进行随机试验，且CPAP使用时间和依从性等数据也未记录。如果对这些局限性进行改进后，可认为CPAP治疗有降低HF伴OSA患者病死率的趋势。

在另一个2008年的试验中，Kasai等[30]报道了CPAP治疗能显著降低HF伴OSA患者住院率和病死率危险性。在这个对88例HF伴轻到中度OSA患者行CPAP治疗或单独最佳药物治疗的观察性队列研究中，随访平均25.3个月后，CPAP治疗组的无事件生存率显著高于对照组。此外，对CPAP治疗组内分析，提示依从性好的患者有更高的无事件生存率。相比Wang等[29]的研究，此研究中的患者有更高的 LVEF基线，可能使得其整体预后更好。与Wang等[29]的研究相似，Kasai等[30]的研究仍然有样本量的局限。此外，此研究的对照组中23位患者有9位在治疗1个月时退出研究也使数据的有力度受到局限，研究没有随机化，因此愿意接受CPAP的患者就有更高的治疗积极性，从而使得结果较好。

Bradley等[21]的研究显示，对 HF伴 CSA的患者随访平均2年后，在没有退出研究的患者中，CPAP治疗组与对照组比较，在病死率、非移植患者存活率和18个月后存活率等方面组间均无显著性差异。CPAP治疗组与对照组间的住院数也无显著差异，作者认为，研究中所显示的CPAP治疗对HF伴CSA患者在发病率和病死率方面并未表现出一个有益的影响，可能与研究中同时进行了药物治疗的改善使得原发事件率降低有关。研究的最终结果是对于HF伴CSA患者不推荐常规使用CPAP作为延长患者寿命的治疗。

5 总结

SDB主要分为OSA和CSA两类，是HF常见的并发症，长期不治疗的睡眠呼吸暂停可加重循环系统特别是心脏的负担，加重HF的病情发展。CPAP治疗的增加胸腔内压、改善缺氧和降低交感兴奋性等作用，有别于一般的药物治疗，对于HF伴睡眠暂停的患者可以作为药物治疗外的辅助治疗。大量的研究显示CPAP治疗有使HF伴SDB患者LVEF提高，血压、心率和交感神经系统兴奋性降低，住院率和病死率降低的趋势。目前，使用CPAP治疗HF伴OSA的患者被普遍认可，但是使用CPAP治疗HF伴CSA的患者却有争议，更多的人认为使用适应性支持通气治疗有CSA的患者更加合理，但是由于CSA不单独发病，常常是在OSA病情渐渐严重后伴发CSA，在国内，HF患者的睡眠暂停病情常常被忽视，SDB治疗率低，因此我们认为评估CPAP治疗对HF伴SDB患者的有效性是有意义的，我们需要对其做进一步的荟萃分析，以提供更可靠的临床医学循证学依据。

[1]Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Circulation，2013，128(16):e240-e319.

[2]Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，et al.Heart disease and stroke statistics—2014 update:a report from the American Heart Association[J].Circulation，2014，129(3):e28-e292.

[3]McMurray JJ，Adamopoulos S，Anker SD，et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association(HFA)of the ESC[J].Eur Heart J，2012，33(14):1787-1847.

[4]Kasai T.Sleep apnea and heart failure[J].J Cardiol，2012，60(2):78-85.

[5]Yan AT，Bradley TD，Liu PP.The role of continuous positive airway pressure in the treatment of congestive heart failure[J].Chest，2001，120(5):1675-1685.

[6]Tsara V，Amfilochiou A，Papagrigorakis MJ，et al.Guidelines for diagnosis and treatment of sleep-related breathing disorders in adults and children.Definition and classification of sleep related breathing disorders in adults:different types and indications for sleep studies(part 1)[J].Hippokratia，2009，13(3):187-191.

[7]Oldenburg O，Lamp B，Faber L，et al.Sleep-disordered breathing in patients with symptomatic heart failure:a contemporary study of prevalence in and characteristics of 700 patients[J].Eur J Heart Fail，2007，9(3):251-257.

[8]Yumino D，Wang H，Floras JS，et al.Prevalence and physiological predictors of sleep apnea in patients with heart failure and systolic dysfunction[J].J Card Fail，2009，15(4):279-285.

[9]Javaheri S.Sleep disorders in systolic heart failure:a prospective study of 100 male patients.The final report[J].Int J Cardiol，2006，106(1):21-28.

[10]Takasaki Y，Orr D，Popkin J，et al.Effect of nasal continuous positive airway pressure on sleep apnea in congestive heart failure[J].Am Rev Respir Dis，1989，140(6):1578-1584.

[11]Solomon SD，Anavekar N，Skali H，et al.Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients[J].Circula-tion，2005，112(24):3738-3744.

[12]Kaneko Y，Floras JS，Usui K，et al.Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea[J].N Engl J Med，2003，348(13):1233-1241.

[13]Mansfield DR，Gollogly NC，Kaye DM，et al.Controlled trial of continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea and heart failure[J].Am J Respir Crit Care Med，2004，169(3):361-366.

[14]Smith LA，Vennelle M，Gardner RS，et al.Auto-titrating continuous positive airway pressure therapy in patients with chronic heart failure and obstructive sleep apnoea:a randomized placebo-controlled trial[J].Eur Heart J，2007，28(10):1221-1227.

[15]Masa JF，Jimenez A，Duran J，et al.Alternative methods of titrating continuous positive airway pressure:a large multicenter study[J].Am J Respir Crit Care Med，2004，170(11):1218-1224.

[16]Massie CA，McArdle N，Hart RW，et al.Comparison between automatic and fixed positive airway pressure therapy in the home[J].Am J Respir Crit Care Med，2003，167(1):20-23.

[17]Egea CJ，Aizpuru F，Pinto JA，et al.Cardiac function after CPAP therapy in patients with chronic heart failure and sleep apnea:a multicenter study[J].Sleep Med，2008，9(6):660-666.

[18]Ferrier KA，Neill AM，O'Meeghan T.Continuous positive airway pressure in heart failure patients with obstructive sleep apnoea[J].Intern Med J，2008，38(11):829-836.

[19]Schroll S，Series F，Lewis K，et al.Acute haemodynamic effects of continuous positive airway pressure in awake patients with heart failure[J].Respirology，2014，19(1):47-52.

[20]Sin DD，Man GC，Jones RL.Central sleep apnea and heart failure[J].N Engl J Med，2000，342(4):293-294.

[21]Bradley TD，Logan AG，Kimoff RJ，et al.Continuous positive airway pressure for central sleep apnea and heart failure[J].N Engl J Med，2005，353(19):2025-2033.

[22]Arzt M，Floras JS，Logan AG.Suppression of central sleep apnea by continuous positive airway pressure and transplant-free survival in heart failure:a post hoc analysis of the Canadian Continuous Positive Airway Pressure for Patients with Central Sleep Apnea and Heart Failure Trial(CANPAP)[J].Circulation，2007，115(25):3173-3180.

[23]Bitter T，Westerheide N，Hossain MS，et al.Complex sleep apnoea in congestive heart failure[J].Thorax，2011，66(5):402-407.

[24]Randerath WJ，Nothofer G，Priegnitz C，et al.Long-term auto-servoventilation or constant positive pressure in heart failure and coexisting central with obstructive sleep apnea[J].Chest，2012，142(2):440-447.

[25]Kasai T，Kasagi S，Maeno K，et al.Adaptive servo-ventilation in cardiac function and neurohormonal status in patients with heart failure and central sleep apnea nonresponsive to continuous positive airway pressure[J].JACC Heart Fail，2013，1(1):58-63.

[26]Tkacova R，Rankin F，Fitzgerald FS，et al.Effects of continuous positive airway pressure on obstructive sleep apnea and left ventricular afterload in patients with heart failure[J].Circulation，1998，98(21):2269-2275.

[27]Mann DL，Kent RL，Parsons B，et al.Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte[J].Circulation，1992，85(2):790-804.

[28]Usui K，Bradley TD，Spaak J，et al.Inhibition of awake sympathetic nerve activity of heart failure patients with obstructive sleep apnea by nocturnal continuous positive airway pressure[J].J Am Coll Cardiol，2005，45(12):2008-2011.

[29]Wang H，Parker JD，Newton GE，et al.Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure[J].J Am Coll Cardiol，2007，49(15):1625-1631.

[30]Kasai T，Narui K，Dohi T，et al.Prognosis of patients with heart failure and obstructive sleep apnea treated with continuous positive airway pressure[J].Chest，2008，133(3):690-696.