急性ST段抬高性心肌梗死介入术中冠状动脉内血栓治疗进展

张建刚 耿涛 杜兰英 综述 徐泽升 审校(沧州市中心医院心内二科，河北沧州061001)

急性ST段抬高性心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)其梗死相关动脉往往存在高血栓负荷，在此情况下介入治疗风险极高其介入术后无复流或慢复流现象发生率高达2.0%～15.3%[1]。因此针对其介入术中冠状动脉内血栓的治疗显得尤为重要，本文就目前针对STEMI介入术中冠状动脉内血栓的治疗进展做一综述。

1 新型抗血小板药物的应用

目前急诊介入术前常规即刻应用阿司匹林、氯吡格雷双重抗血小板药物治疗，以期迅速抑制血小板聚集、抗血栓，现新型的抗血小板药物普拉格雷、替卡格雷、坎格雷洛等不断问世，将为急性STEMI患者抗栓治疗带来进一步提高。2012年欧洲心脏病学会指南建议，急性STEMI患者在急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)时尽快给予的二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，优先选择普拉格雷或替卡格雷(I，B);若无普拉格雷或替卡格雷，或有使用普拉格雷禁忌证(年龄≥75岁或既往有脑卒中或短暂性脑缺血病史)时，可选择氯吡格雷(I，C)[2]。

1.1 普拉格雷的应用

普拉格雷是第3代噻吩吡啶类药物，为ADP受体不可逆性拮抗剂，需经肝脏CYP450 3A4代谢为活性产物后发挥作用。TRITON-TIMI 38[急性冠状动脉综合征(ACS)患者普拉格雷抑制血小板对治疗预后的影响]研究[3]的结果显示，对于进行冠状动脉介入治疗的STEMI或中高危的非ST段抬高性ACS患者，普拉格雷组的主要终点事件(心源性死亡、心肌梗死或脑卒中)显著低于氯吡格雷组(9.9%vs 12.1%，P=0.000 4)，普拉格雷还使支架内血栓、急诊靶血管重建的发生率降低，但严重出血事件增加(2.4%vs 1.8%，P=0.003)。

1.2 替卡格雷的应用

替卡格雷为可逆结合、口服直接起效的ADP受体拮抗剂，比氯吡格雷起效更快，对血小板聚集的抑制作用更强。PLATO研究结果显示，与氯吡格雷相比，替卡格雷显著降低众ACS患者心血管死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，未显著增加主要出血事件的发生率[4]。

1.3 坎格雷洛的应用

坎格雷洛是直接作用于P2Y12受体的静脉抗血小板药物，起效快，具有可逆性，半衰期为5～9 min，停止注射后20～30 min内血小板功能可恢复。在CHAMPION PLATFORM(接受PCI的ACS患者坎格雷洛与常规治疗对血小板抑制优化治疗的对比)研究中，PCI术中静脉应用坎格雷洛、术后应用氯吡格雷的治疗虽未能降低主要终点事件的发生率，但使全因性死亡降低了67%，急性支架内血栓发生率降低了69%。同时由佛罗里达大学的Angiolillo等[5]完成的BRIDGE研究显示，静脉注射坎格雷洛可以作为心脏外科手术前较好的过渡选择。

2 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

目前临床上使用的血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂有3类，包括:抗GPⅡb/Ⅲa受体的单克隆抗体(阿昔单抗);含赖氨酸-甘氨酸-门冬氨酸(KGD)序列的肽类(埃替巴肽)及含精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸(RGD)序列的小分子拟肽(替罗非班)。目前国内临床使用的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂为盐酸替罗非班，其阻断血小板聚集的最后过程，抑制纤维蛋白原和GPⅡb/Ⅲa受体的结合，具有强大的抗血小板聚集作用[6]，目前临床上在急性心肌梗死患者急诊PCI中多常规应用[7]。

2.1 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的作用机制

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的药理作用:(1)抗血小板聚集作用:体外研究[8]表明，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂呈剂量依赖性抑制ADP、胶原、花生四烯酸、血栓烷类似物U46619和凝血酶所引起的人体外血小板聚集。此外，其可竞争性抑制125I-人纤维蛋白原与ADP活化血小板的结合。体内研究表明，给狗快速静脉推注本品或在360 min内连续静脉输注本品，对ADP和胶原诱导的血小板聚集有抑制作用，停止输注后30～90 min内血小板止血功能恢复正常，表明本品对血小板无直接的长期作用。(2)抗血栓形成作用:Lynch等[9]研究表明，快速推注本品可使狗冠状动脉左旋支狭窄引起的血小板依赖循环血流减少得到改善。在电损伤引起的冠状动脉左旋支闭塞性血栓模型中，静脉推注本品即可防止狗的冠状动脉形成闭塞性血栓，使血栓形成时间延长，血栓重量减少，与对照组相比有显著差异。

2.2 GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在急诊PCI术中的应用

有关GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在STEMI急诊PCI术中应用的研究以阿昔单抗多见，证据最为充分。Kandzari等[10]对 RAPPORT研究、ADM IRAL 研究、CARD ILLAC研究及ISAR22研究作汇总分析，共入选3 266例患者，结果表明:急性心肌梗死急诊PCI联合应用阿昔单抗可明显降低30 d的死亡、再梗死和急诊靶血管重建的联合事件发生率(OR:0.54)，其中以急诊靶血管重建发生率降低最为明显(OR:0.46)，术后6个月后这种益处仍然存在(OR:0.80)。

但是，由于阿昔单抗价格昂贵且国内市场尚未引进，临床最常用的是国产替罗非班。Martinez-Rios等[11]入选144例6 h内发生的STEMI患者，其中72例行急诊PCI或静脉溶栓治疗，均联合应用替罗非班。其余72例患者也接受再灌注治疗，但不联合替罗非班。结果表明:联合应用替罗非班PCI组的术后TIMI(thrombolysis in myocardial infarction)血流分级3级获得率和TIMI心肌灌注分级(TMPG)3级获得率均高于常规PCI组。30 d随访结果提示，在应用替罗非班的患者中，包括死亡、再梗死、复发缺血、脑卒中、再血管化以及肺水肿的联合事件发生率明显降低(OR 5.8，P=0.023)。Uyarel等[12]回顾性分析了115例接受急诊PCI治疗的STEMI患者，根据是否接受替罗非班治疗分为两组，术前情况无显著差异。观察术前和术后60 min的ST段提高幅度，结果提示替罗非班组ST段回落程度明显大于无替罗非班组[(7.2±2.8)mm和(4.2±2.6)mm，P ＜0.001]，多因素分析亦提示替罗非班是ST回落的独立预测指标。而且，住院期间和术后30 d随访结果都表明，替罗非班组的梗死后心绞痛、再梗死及心功能不全发生率均明显低于无替罗非班组(P＜0.05)。同时有研究表明盐酸替罗非班，在停止静脉注射后，其抗血小板作用在数小时内可以逆转[13]，可能对于存在出血风险的患者是更好的选择。

由此可以看出，急诊PCI中联合应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗可有效抑制血小板聚集，为在急性心肌梗死急诊PCI治疗中强化抗血小板治疗，防治远端栓塞和无再流现象，改善心肌组织水平灌注提供了一种很有前途的方法。

3 血栓抽吸术

3.1 血栓抽吸术简介

冠状动脉内血栓的碎片在急诊PCI术中形成远端血管微栓塞是术后无复流和心肌组织灌注不良的重要原因之一[14]，它严重影响了PCI的疗效，而常规球囊扩张只是将斑块机械挤压，未能真正的从病理学角度取出斑块。一些大的心脏介入治疗中心应用血栓消蚀技术，其器械操作复杂，价格十分昂贵，很难大规模推广，尤其不适合我国广泛应用。Angiojet血栓吸引术、X-sizer导管[15]、Rescue导管等都是近年来为处理冠状动脉内血栓专门设计和发明的方法和技术。它们是利用流体虹吸原理，在导管腔内自远端射向近端的快速水流所产生的真空负压吸引作用，将导管顶端周围的新鲜血栓吸进导管，再由导管内的高速水流击成碎片吸引到体外的一种技术，主要用于发生闭塞血管远端栓塞或病变血管血栓负荷较大者。

3.2 血栓抽吸术在急诊PCI术中的应用

在ESC 2008年会上由波兰、意大利和匈牙利三国科学家共同完成的一项国际性、多中心临床试验(Polish-Italian-Hungarian Randomized Thrombectomy Trial，PIHRATE)表明，在STEMI患者责任血管(IRA)行急诊PCI的基础上采用血栓抽吸装置可以提高心肌灌注(心肌呈色分级)，促进心电图ST段抬高回落，减少远端血栓栓塞，但不能改善临床预后。但该样本量小，随访时间短，泵功能Ⅰ级患者所占比例过高(90%)，且有60%的患者联合使用了GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，故不能结论出血栓抽吸术不能改善临床预后。

Svilaas等[16]的TAPAS试验采用前瞻性随机双盲方法，选择1 071例STEMI患者在造影前随机分为血栓抽吸组和常规介入治疗组，前者有血栓负荷者行血栓抽吸治疗，结果两组患者心肌呈色分级0或1级分别为17.1%、26.3%;ST段回落(ST-segment resolution，STR)分别为56.6%、44.2%;30 d后心肌呈色分级0或1级、2级、3级患者病死率分别为5.2%、2.9%、1.0%;不良事件发生率分别为14.1%、8.8%和4.2%，结果差异均有统计学意义，从而得出对大多数STEMI患者血栓抽吸较常规介入治疗更能改善心肌灌注和临床预后。虽然TAPAS研究设计完善、数据可靠，但仍存在几个重要问题:(1)该研究为单中心试验，术者均为抽吸导管使用经验丰富的医师，如果是多中心研究能否能得出相同结果?(2)血栓抽吸成功率高达73%，在临床操作中达到如此高的成功率极为困难;(3)抽吸出的血栓成分67.7%为血小板血栓，说明手术距发病时间很短，如果发病时间延长结果又会怎样?因此尚需大样本多中心随机对照试验来证实血栓去除装置的最终疗效。

由此可以看出，如果我们最终想要完全攻克不充分的心肌灌注这个难题，就必须继续以心肌梗死的不同发病机制为中心寻求进一步的治疗方式。同时，在初期PCI中，血栓抽吸优于预扩张的观念可能将很快影响临床指南。我们相信，随着大规模、多中心、随机对照临床试验的开展，以及多种介入技术的联合应用和新型血栓抽吸装置的不断研发，相信该项技术将得到完善与推广。

4 远端保护装置及其他

血栓保护装置有三种基本设计:远端阻塞球囊、远端滤网和近端阻塞型装置，目的是捕获血管成形术部位还没有进入远端微血管床的栓塞性碎屑。目前近端阻塞型装置仅有圣犹达公司的Proxis catheter获得美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批准;临床上主要以远端保护装置为主，包括美敦力公司的PercuSurge GuardWire、Cordis公司的Angiopuard、波士顿科学公司的Filter Wire等均是具有创新设计的该类装置代表。

目前对静脉桥介入治疗应用远端保护装置报道较多，且 SAFE 研究[17]和 SAFER 研究[18]两项大规模研究均证实静脉桥病变PCI时应用PercuSurge Guard-Wire可以明显降低病死率，但现阶段对于STEMI PCI中应用远端保护装置，随机试验中并没有显示出足够的临床获益。EMERALD试验[19]发现，与单纯PCI组相比，尽管PCI+PercuSurge GuardWire保护组有73%的患者可以抽吸出碎屑，但在两个联合主要终点均无差异。PROMISE试验[20]评估了急性心肌梗死直接PCI时 Filter Wire远端保护的有效性，结果与EMERALD试验相似，PCI+Filter Wiree保护组与单纯PCI组相比没有差异。目前远端保护装置在急性STEMI PCI中应用的有效性尚需进一步商榷。

其他如钙拮抗剂、硝酸酯类、尼可地尔等血管扩张剂经冠状动脉内注射，可减少血栓性病变造成的无复流，但其有效性不大。

综上所述，STEMI患者在急诊PCI术中常见的高血栓负荷对支架置入和术后心肌的灌注可能带来不良影响。急诊PCI后的“慢血流”或“无血流”现象多是血栓脱落、血小板微血管阻塞、氧自由基导致再灌注损伤、组织水肿、微血管痉挛及白细胞聚集阻塞等因素导致，同时血小板激活贯穿整个过程[21]。相信随着抗血小板药物的不断更新，采用药物强化抗栓治疗联合血栓抽吸术及适当应用血管扩张药物等综合治疗措施，定能针对急性STEMI介入术中冠状动脉内血栓的治疗进一步提高。

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