四项免疫组化标志物在诊断甲状腺乳头状癌中的临床意义

2014-07-16 09:51李天一等
上海医药 2014年10期
关键词:滤泡免疫组化良性

李天一等

摘 要 目的:探讨Ki67核抗原

关键词 甲状腺乳头状癌 Ki67核抗原 甲状腺转录因子-1 人表皮生长因子受体-2 人骨髓上皮细胞-1

中图分类号:R736.1 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2014)10-0024-04

ABSTRACT Objective: To investigate the clinical value of differentiation of the papillary thyroid carcinoma (PTC) from the benign thyroid nodules with Ki67 nuclear antigen (Ki67), thyroid transcription factor-l (TTF-1), human epidermal growth factor receptor type-2 (HER-2/neu), and human bone marrow endothelial cell-1(HBME-1). Methods: The parafin sections of 180 cases with PTC and 190 cases with the benign thyroid nodules were retrospectively analyzed. The levels of Ki67, TTF-1, HBME-1 and HER-2/neu were determined immunohistochemically. Results: The positive rates of the expressions of 4 markers were higher in PTC specimens than in the benign thyroid nodules specimens (P=0.000). When using a single marker, the detection of HER-2/neu had the most sensitivity (79.4%) and that of HBME-1 the most specificity (96.8%). The detection combined with Ki67, HER-2/neu and HBME-1 had the most sensitivity (89.8%). The detection combined with HER-2/neu+ TTF-1 and HER-2/neu+TTF-1+HBME-1 had the same specificity (99.4%, P<0.01). Conclusions: When combining Ki67 and TTF-1 with HER-2/neu or HBME-1, the sensitivity and specificity in the single indicator determination can be increased obviously in the diagnosis of PTC.

KEY WORDS papillary thyroid carcinoma; Ki67 nuclear antigen; thyroid transcription factor-l; human epidermal growth factor receptor type-2; human bone marrow endothelial cell-1

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)是最常见的甲状腺恶性肿瘤,其发病率在近年呈明显上升趋势。耶鲁大学医学院的研究表明,从2001年到2008年,美国PTC的发病率增加了60.8%[1]。PTC细胞组织学的病理诊断主要基于镜下观察,除了那些缺少典型镜下特征的病例,大部分PTC能容易确诊[2]。免疫组化标志物有助于鉴别PTC和甲状腺良性肿瘤。已有研究表明,对组织细胞学标本行不同细胞角蛋白的免疫组化染色,可作为PTC诊断的辅助技术[2]。但是,对以提高PTC诊断准确性为目的的多种标志物联合检测方法,目前尚存在争论。Nga等[3]研究认为,在PTC细胞学诊断中,联合应用人骨髓内皮细胞-1(human bone marrow endothelial cell-1, HBME-1)和细胞角蛋白19(cytokeratin-19, CK-19)的敏感性和特异性均为100.0%,但另有研究表明,联合应用两者的敏感性和特异性则分别低至62.0%和95.0%。

本研究采用免疫组化法,分析Ki67核抗原(Ki67 nuclear antigen, Ki67)、甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-l,TTF-1)、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor type-2, HER-2/neu)和HBME-1在PTC以及良性甲状腺结节标本中的表达水平,研究4种蛋白在PTC鉴别诊断中的意义。

材料与方法

方法

所有标本均经甲醛固定,常规乙醇脱水和石蜡包埋,4 μm厚连续切片,行HE染色,均由2名病理医生双盲独立评估。临床资料完整,术前未经任何处理,按甲状腺癌诊断标准行病理分类。

免疫组化染色采用S-P法,4 μm厚连续切片,按试剂盒说明书操作。所选Ki67、TTF-1、HBME-1和HER-2/neu抗体均为鼠抗人单克隆抗体,所有抗体、S-P试剂盒及显色剂购自上海长岛生物技术公司。使用Olympus BX51T光学显微镜,在100和400倍下观察和拍照。Ki67以细胞核出现棕黄色颗粒判定为阳性,TTF-1染色定位于细胞核,HER-2/neu定位于细胞质或细胞膜。Ki67、 TTF-1、HBME-1和HER-2/neu阳性的PTC标本由华山医院病理科提供,用于免疫组化染色的阳性对照,以PBS代替一抗为阴性对照。随机选取每张切片的10个高倍视野,行阳性细胞计数,采用半定量分析法计算细胞阳性率。计算Ki67标记指数,每张切片取10个高倍视野,观察阳性细胞并计数讨论

准确的甲状腺癌诊断对于积极的临床治疗至关重要。目前对于甲状腺疾病,尤其是PTC诊断的金标准是组织学检查。诊断PTC是依据显微镜下见到典型的核形态,具体表现是与正常滤泡上皮细胞或其他甲状腺疾病相比,PTC的细胞密集、彼此交叉重叠、呈卵圆型的较大细胞核,或呈毛玻璃状细胞核。细胞核中染色质较少,或缺少核仁。此外核沟的存在也是PTC细胞核形态的主要特征。通过镜下检查,大部分PTC诊断可以明确。对于一些组织学诊断有困难的病例,免疫组化分析和分子技术等具有重要的辅助意义。

免疫组化分析中的Ki67蛋白是人类增生细胞核中普遍存在的标志性抗原。核蛋白由相对分子质量345 000和395 000两条多肽链组成,其基因定位于10号染色体。Ki67与肿瘤分化程度、浸润指标、转移及预后密切相关[6],是评估细胞增殖的指标。Ki67在G0期和G1早期不表达,在G1晚期出现,S、G2和M期持续存在。随着细胞周期的进展,抗原表达逐渐增加,至G2期和M期渐达高峰,反映了细胞增殖活性。Ki67与肿瘤细胞的合成代谢有关,其检测能较客观地反映肿瘤的性质,多用于判断肿瘤的良、恶性及恶性程度,也用于探讨细胞增殖活性、细胞周期、肿瘤的生长方式、浸润方式、复发、转移等生物学行为,以及与预后的关系。目前的临床资料表明,Ki67增值指数高低与肿瘤的分化程度、浸润转移以及预后密切相关,所以是肿瘤诊断和预后中的重要标志物。杨玉清等[4]对63例PTC的研究发现,26例为Ki67阳性表达,37例为阴性表达,阳性表达率为41.0%,40例良性病变均为阴性,组间差异有统计学意义。本研究发现,Ki67在180例PTC中的阳性率为62.2%,在190例良性病变中,25.3%呈阳性或弱阳性表现,组间差异有统计学意义。

TTF-1也称为甲状腺特异增强子结合蛋白,是NKX基因家族中的同源转录因子之一,由NKX2.1基因所编码,位于人类14q13。TTF-1常在甲状腺滤泡细胞、滤泡旁C细胞中表达,是一种器官特异性的转录因子[5],其在甲状腺、肺、间脑的器官形成及甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶等蛋白的形成过程中起重要作用。研究表明,TTF-1在滤泡细胞衍生的肿瘤,滤泡性腺瘤、PTC、滤泡癌中阳性表达率高达83%~100%[6]。未分化癌的阳性表达率较低,为0~25%,均呈灶性表达。在本研究4种蛋白标志物中,TTF-1对诊断PTC具有较高的特异性(94.3%),仅很少良性结节出现TTF-1弱阳性。TTF-1在PTC和良性结节中的阳性率分别为55.6%和3.2%,其对PTC诊断的敏感性低于其他3种标志物。

是细胞癌基因之一,其编码产物与表皮生长因子受体50%同源,主要参与细胞的分裂和生长,且属于酪氨酸激酶受体家族。HER-2/neu于胚胎发育期开始表达,成年后的正常组织中仅可检测到少量HER-2/neu基因。正常情况下,该基因处于非激活状态。HBME-1是间皮细胞表面微绒毛的一种抗原,为酸性氨基酸多聚糖蛋白,主要成份为透明质酸,已用于内皮细胞来源肿瘤的诊断。有学者认为HBME-1是PTC较好的标志。黄堃等[8]发现HBME-1表达阳性率在45例甲状腺恶性肿瘤中为88.9%,而在86例甲状腺良性病变中则为12.8%,差异有统计学意义。本研究发现,HBME-1在PTC中的阳性率为77.8%,但在甲状腺良性结节中的阳性率仅为5.3%,对于PTC诊断具有较高的特异性(94.7%)。

联合检测多种指标对于提高PTC诊断的准确性始终存在争议,文献报道HBME-1、CK19、galectin-3等指标联合检测诊断PTC具有敏感性和特异性高的意义,但对于Ki67、TTF-1与其他标志物联合检测的报道少见。本研究发现,在4种蛋白标志物中,联合检测Ki67和TTF-1以及HER-2/neu和HBME-1对诊断PTC的敏感性未见明显提高。然而,Ki67、TTF-1分别与HER-2/neu或HBME-1联合、,对诊断PTC的敏感性和特异性明显提高(P<0.01)。Ki67、HER-2/neu和HBME-1的3者联合检测具有最高的敏感性(89.8%),其次为Ki67、HER-2/neu、HBME-1和TTF-1的联合检测,敏感性为88.3%。HER-2/neu、HBME-1和TTF-1的联合检测以及HER-2/neu和TTF-1的联合检测具有最高的特异性(99.4%)。

综上所述,Ki67和TTF-1标志物在联合HER-2/neu或(和)HBME-1检测时,与检测4者中单项指标相比,可显著提高诊断敏感性和特异性,所以在检测Ki67和TTF-1时,若联合其他标志物共同检测可提高对PTC诊断的准确度,而仅HER-2/neu与HBME-1的联合检验,对于提高PTC诊断的准确率意义不大。

参考文献

Kazaure HS, Roman SA, Sosa JA. Aggressive variants of papillary thyroid cancer: incidence, characteristics and predictors of survival among 43,738 patients[J]. Ann Surg Oncol, 2012, 19(6): 1874-1880.

Papale F, Cafiero G, Grimaldi A, et al. Galectin-3 expression in thyroid fine needle cytology (t-FNAC) uncertain cases: validation of molecular markers and technology innovation[J]. J Cell Physiol, 2013, 228(5): 968-974.

Nga ME, Lim GS, Soh CH, et al. HBME-1 and CK19 are highly discriminatory in the cytological diagnosis of papillary thyroid carcinoma[J]. Diagn Cytopathol, 2008, 36(8): 550-556.

杨玉清, 姚宏. CK19 Galectin-3 HBME-1 S-100及Ki67在甲状腺乳头状癌中表达的意义[J]. 中国药物与临床, 2012, 12(9): 1144-1146.

Ordó?ez NG. Value of thyroid transcription factor-l immunostaining in tumor diagnosis:a review and update[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2012, 20(5): 429-444.

Tan A, Etit D, Bayol U, et a1. Comparison of proliferating cellnuclear antigen,thyroid transcription factor-l,Ki-67,o63,p53 and high-molecular weight cytokeratin expressions in papillary thyroid carcinoma,follicular carcinoma,and follicular adenoma[J]. Ann Diagn Pathol, 201l, 15(2): 108-116.

Se?kin S, Karagece ?. Expression of CK-19, cErbB2, galectin-3, and p53 in papillary thyroid carcinomas[J]. Turk J Med Sci, 2010, 40(2): 207-212.

黄堃, 龚卫东, 王南鹏, 等. galectin-3, HBME-1, CK19 及 RET 在甲状腺肿瘤中的表达情况及其临床价值[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2013, 20(2): 156-160.

(收稿日期:2014-03-25)

准确的甲状腺癌诊断对于积极的临床治疗至关重要。目前对于甲状腺疾病,尤其是PTC诊断的金标准是组织学检查。诊断PTC是依据显微镜下见到典型的核形态,具体表现是与正常滤泡上皮细胞或其他甲状腺疾病相比,PTC的细胞密集、彼此交叉重叠、呈卵圆型的较大细胞核,或呈毛玻璃状细胞核。细胞核中染色质较少,或缺少核仁。此外核沟的存在也是PTC细胞核形态的主要特征。通过镜下检查,大部分PTC诊断可以明确。对于一些组织学诊断有困难的病例,免疫组化分析和分子技术等具有重要的辅助意义。

免疫组化分析中的Ki67蛋白是人类增生细胞核中普遍存在的标志性抗原。核蛋白由相对分子质量345 000和395 000两条多肽链组成,其基因定位于10号染色体。Ki67与肿瘤分化程度、浸润指标、转移及预后密切相关[6],是评估细胞增殖的指标。Ki67在G0期和G1早期不表达,在G1晚期出现,S、G2和M期持续存在。随着细胞周期的进展,抗原表达逐渐增加,至G2期和M期渐达高峰,反映了细胞增殖活性。Ki67与肿瘤细胞的合成代谢有关,其检测能较客观地反映肿瘤的性质,多用于判断肿瘤的良、恶性及恶性程度,也用于探讨细胞增殖活性、细胞周期、肿瘤的生长方式、浸润方式、复发、转移等生物学行为,以及与预后的关系。目前的临床资料表明,Ki67增值指数高低与肿瘤的分化程度、浸润转移以及预后密切相关,所以是肿瘤诊断和预后中的重要标志物。杨玉清等[4]对63例PTC的研究发现,26例为Ki67阳性表达,37例为阴性表达,阳性表达率为41.0%,40例良性病变均为阴性,组间差异有统计学意义。本研究发现,Ki67在180例PTC中的阳性率为62.2%,在190例良性病变中,25.3%呈阳性或弱阳性表现,组间差异有统计学意义。

TTF-1也称为甲状腺特异增强子结合蛋白,是NKX基因家族中的同源转录因子之一,由NKX2.1基因所编码,位于人类14q13。TTF-1常在甲状腺滤泡细胞、滤泡旁C细胞中表达,是一种器官特异性的转录因子[5],其在甲状腺、肺、间脑的器官形成及甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶等蛋白的形成过程中起重要作用。研究表明,TTF-1在滤泡细胞衍生的肿瘤,滤泡性腺瘤、PTC、滤泡癌中阳性表达率高达83%~100%[6]。未分化癌的阳性表达率较低,为0~25%,均呈灶性表达。在本研究4种蛋白标志物中,TTF-1对诊断PTC具有较高的特异性(94.3%),仅很少良性结节出现TTF-1弱阳性。TTF-1在PTC和良性结节中的阳性率分别为55.6%和3.2%,其对PTC诊断的敏感性低于其他3种标志物。

是细胞癌基因之一,其编码产物与表皮生长因子受体50%同源,主要参与细胞的分裂和生长,且属于酪氨酸激酶受体家族。HER-2/neu于胚胎发育期开始表达,成年后的正常组织中仅可检测到少量HER-2/neu基因。正常情况下,该基因处于非激活状态。HBME-1是间皮细胞表面微绒毛的一种抗原,为酸性氨基酸多聚糖蛋白,主要成份为透明质酸,已用于内皮细胞来源肿瘤的诊断。有学者认为HBME-1是PTC较好的标志。黄堃等[8]发现HBME-1表达阳性率在45例甲状腺恶性肿瘤中为88.9%,而在86例甲状腺良性病变中则为12.8%,差异有统计学意义。本研究发现,HBME-1在PTC中的阳性率为77.8%,但在甲状腺良性结节中的阳性率仅为5.3%,对于PTC诊断具有较高的特异性(94.7%)。

联合检测多种指标对于提高PTC诊断的准确性始终存在争议,文献报道HBME-1、CK19、galectin-3等指标联合检测诊断PTC具有敏感性和特异性高的意义,但对于Ki67、TTF-1与其他标志物联合检测的报道少见。本研究发现,在4种蛋白标志物中,联合检测Ki67和TTF-1以及HER-2/neu和HBME-1对诊断PTC的敏感性未见明显提高。然而,Ki67、TTF-1分别与HER-2/neu或HBME-1联合、,对诊断PTC的敏感性和特异性明显提高(P<0.01)。Ki67、HER-2/neu和HBME-1的3者联合检测具有最高的敏感性(89.8%),其次为Ki67、HER-2/neu、HBME-1和TTF-1的联合检测,敏感性为88.3%。HER-2/neu、HBME-1和TTF-1的联合检测以及HER-2/neu和TTF-1的联合检测具有最高的特异性(99.4%)。

综上所述,Ki67和TTF-1标志物在联合HER-2/neu或(和)HBME-1检测时,与检测4者中单项指标相比,可显著提高诊断敏感性和特异性,所以在检测Ki67和TTF-1时,若联合其他标志物共同检测可提高对PTC诊断的准确度,而仅HER-2/neu与HBME-1的联合检验,对于提高PTC诊断的准确率意义不大。

参考文献

Kazaure HS, Roman SA, Sosa JA. Aggressive variants of papillary thyroid cancer: incidence, characteristics and predictors of survival among 43,738 patients[J]. Ann Surg Oncol, 2012, 19(6): 1874-1880.

Papale F, Cafiero G, Grimaldi A, et al. Galectin-3 expression in thyroid fine needle cytology (t-FNAC) uncertain cases: validation of molecular markers and technology innovation[J]. J Cell Physiol, 2013, 228(5): 968-974.

Nga ME, Lim GS, Soh CH, et al. HBME-1 and CK19 are highly discriminatory in the cytological diagnosis of papillary thyroid carcinoma[J]. Diagn Cytopathol, 2008, 36(8): 550-556.

杨玉清, 姚宏. CK19 Galectin-3 HBME-1 S-100及Ki67在甲状腺乳头状癌中表达的意义[J]. 中国药物与临床, 2012, 12(9): 1144-1146.

Ordó?ez NG. Value of thyroid transcription factor-l immunostaining in tumor diagnosis:a review and update[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2012, 20(5): 429-444.

Tan A, Etit D, Bayol U, et a1. Comparison of proliferating cellnuclear antigen,thyroid transcription factor-l,Ki-67,o63,p53 and high-molecular weight cytokeratin expressions in papillary thyroid carcinoma,follicular carcinoma,and follicular adenoma[J]. Ann Diagn Pathol, 201l, 15(2): 108-116.

Se?kin S, Karagece ?. Expression of CK-19, cErbB2, galectin-3, and p53 in papillary thyroid carcinomas[J]. Turk J Med Sci, 2010, 40(2): 207-212.

黄堃, 龚卫东, 王南鹏, 等. galectin-3, HBME-1, CK19 及 RET 在甲状腺肿瘤中的表达情况及其临床价值[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2013, 20(2): 156-160.

(收稿日期:2014-03-25)

准确的甲状腺癌诊断对于积极的临床治疗至关重要。目前对于甲状腺疾病,尤其是PTC诊断的金标准是组织学检查。诊断PTC是依据显微镜下见到典型的核形态,具体表现是与正常滤泡上皮细胞或其他甲状腺疾病相比,PTC的细胞密集、彼此交叉重叠、呈卵圆型的较大细胞核,或呈毛玻璃状细胞核。细胞核中染色质较少,或缺少核仁。此外核沟的存在也是PTC细胞核形态的主要特征。通过镜下检查,大部分PTC诊断可以明确。对于一些组织学诊断有困难的病例,免疫组化分析和分子技术等具有重要的辅助意义。

免疫组化分析中的Ki67蛋白是人类增生细胞核中普遍存在的标志性抗原。核蛋白由相对分子质量345 000和395 000两条多肽链组成,其基因定位于10号染色体。Ki67与肿瘤分化程度、浸润指标、转移及预后密切相关[6],是评估细胞增殖的指标。Ki67在G0期和G1早期不表达,在G1晚期出现,S、G2和M期持续存在。随着细胞周期的进展,抗原表达逐渐增加,至G2期和M期渐达高峰,反映了细胞增殖活性。Ki67与肿瘤细胞的合成代谢有关,其检测能较客观地反映肿瘤的性质,多用于判断肿瘤的良、恶性及恶性程度,也用于探讨细胞增殖活性、细胞周期、肿瘤的生长方式、浸润方式、复发、转移等生物学行为,以及与预后的关系。目前的临床资料表明,Ki67增值指数高低与肿瘤的分化程度、浸润转移以及预后密切相关,所以是肿瘤诊断和预后中的重要标志物。杨玉清等[4]对63例PTC的研究发现,26例为Ki67阳性表达,37例为阴性表达,阳性表达率为41.0%,40例良性病变均为阴性,组间差异有统计学意义。本研究发现,Ki67在180例PTC中的阳性率为62.2%,在190例良性病变中,25.3%呈阳性或弱阳性表现,组间差异有统计学意义。

TTF-1也称为甲状腺特异增强子结合蛋白,是NKX基因家族中的同源转录因子之一,由NKX2.1基因所编码,位于人类14q13。TTF-1常在甲状腺滤泡细胞、滤泡旁C细胞中表达,是一种器官特异性的转录因子[5],其在甲状腺、肺、间脑的器官形成及甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶等蛋白的形成过程中起重要作用。研究表明,TTF-1在滤泡细胞衍生的肿瘤,滤泡性腺瘤、PTC、滤泡癌中阳性表达率高达83%~100%[6]。未分化癌的阳性表达率较低,为0~25%,均呈灶性表达。在本研究4种蛋白标志物中,TTF-1对诊断PTC具有较高的特异性(94.3%),仅很少良性结节出现TTF-1弱阳性。TTF-1在PTC和良性结节中的阳性率分别为55.6%和3.2%,其对PTC诊断的敏感性低于其他3种标志物。

是细胞癌基因之一,其编码产物与表皮生长因子受体50%同源,主要参与细胞的分裂和生长,且属于酪氨酸激酶受体家族。HER-2/neu于胚胎发育期开始表达,成年后的正常组织中仅可检测到少量HER-2/neu基因。正常情况下,该基因处于非激活状态。HBME-1是间皮细胞表面微绒毛的一种抗原,为酸性氨基酸多聚糖蛋白,主要成份为透明质酸,已用于内皮细胞来源肿瘤的诊断。有学者认为HBME-1是PTC较好的标志。黄堃等[8]发现HBME-1表达阳性率在45例甲状腺恶性肿瘤中为88.9%,而在86例甲状腺良性病变中则为12.8%,差异有统计学意义。本研究发现,HBME-1在PTC中的阳性率为77.8%,但在甲状腺良性结节中的阳性率仅为5.3%,对于PTC诊断具有较高的特异性(94.7%)。

联合检测多种指标对于提高PTC诊断的准确性始终存在争议,文献报道HBME-1、CK19、galectin-3等指标联合检测诊断PTC具有敏感性和特异性高的意义,但对于Ki67、TTF-1与其他标志物联合检测的报道少见。本研究发现,在4种蛋白标志物中,联合检测Ki67和TTF-1以及HER-2/neu和HBME-1对诊断PTC的敏感性未见明显提高。然而,Ki67、TTF-1分别与HER-2/neu或HBME-1联合、,对诊断PTC的敏感性和特异性明显提高(P<0.01)。Ki67、HER-2/neu和HBME-1的3者联合检测具有最高的敏感性(89.8%),其次为Ki67、HER-2/neu、HBME-1和TTF-1的联合检测,敏感性为88.3%。HER-2/neu、HBME-1和TTF-1的联合检测以及HER-2/neu和TTF-1的联合检测具有最高的特异性(99.4%)。

综上所述,Ki67和TTF-1标志物在联合HER-2/neu或(和)HBME-1检测时,与检测4者中单项指标相比,可显著提高诊断敏感性和特异性,所以在检测Ki67和TTF-1时,若联合其他标志物共同检测可提高对PTC诊断的准确度,而仅HER-2/neu与HBME-1的联合检验,对于提高PTC诊断的准确率意义不大。

参考文献

Kazaure HS, Roman SA, Sosa JA. Aggressive variants of papillary thyroid cancer: incidence, characteristics and predictors of survival among 43,738 patients[J]. Ann Surg Oncol, 2012, 19(6): 1874-1880.

Papale F, Cafiero G, Grimaldi A, et al. Galectin-3 expression in thyroid fine needle cytology (t-FNAC) uncertain cases: validation of molecular markers and technology innovation[J]. J Cell Physiol, 2013, 228(5): 968-974.

Nga ME, Lim GS, Soh CH, et al. HBME-1 and CK19 are highly discriminatory in the cytological diagnosis of papillary thyroid carcinoma[J]. Diagn Cytopathol, 2008, 36(8): 550-556.

杨玉清, 姚宏. CK19 Galectin-3 HBME-1 S-100及Ki67在甲状腺乳头状癌中表达的意义[J]. 中国药物与临床, 2012, 12(9): 1144-1146.

Ordó?ez NG. Value of thyroid transcription factor-l immunostaining in tumor diagnosis:a review and update[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2012, 20(5): 429-444.

Tan A, Etit D, Bayol U, et a1. Comparison of proliferating cellnuclear antigen,thyroid transcription factor-l,Ki-67,o63,p53 and high-molecular weight cytokeratin expressions in papillary thyroid carcinoma,follicular carcinoma,and follicular adenoma[J]. Ann Diagn Pathol, 201l, 15(2): 108-116.

Se?kin S, Karagece ?. Expression of CK-19, cErbB2, galectin-3, and p53 in papillary thyroid carcinomas[J]. Turk J Med Sci, 2010, 40(2): 207-212.

黄堃, 龚卫东, 王南鹏, 等. galectin-3, HBME-1, CK19 及 RET 在甲状腺肿瘤中的表达情况及其临床价值[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2013, 20(2): 156-160.

(收稿日期:2014-03-25)

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