调强放疗同步替吉奥化疗中晚期食管癌的临床疗效观察

阿合力·那斯肉拉，那·那芹，阿衣古丽·哈热

(新疆医科大学附属肿瘤医院放疗二科， 乌鲁木齐 830011)

中国是全球食管癌发病率和死亡率最高的国家。全世界每年新发病例约31.4万人，其中我国约为16.7万人，且居恶性肿瘤发病率的第4位。食管癌早期症状隐匿，多数患者就诊时已是中、晚期，多失去手术机会，尤其是颈段及上胸段食管癌，手术根治切除难度大，且中、晚期食管癌仅靠单一方法治疗效果不理想。目前提倡综合治疗，同步放化疗是一种较好的方法。本研究采用国产替吉奥胶囊联合放疗治疗中晚期食管癌，取得了较为满意的疗效。

1 资料与方法

1.1研究对象新疆医科大学附属肿瘤医院经医院伦理委员会同意且患者签署治疗同意书。选择2010年1月1日-2012年12月30日新疆医科大学附属肿瘤医院放疗二科收治的66例中晚期食管癌病人，入组标准: 明确诊断为食管癌，经病理及影像学证实的初治患者；年龄<75岁；卡氏评分>70分；血液学及肝、肾功能均未见明显异常；拒绝行手术治疗，或因年龄较大，伴随其他严重的心肺疾病而无手术指征的患者。患者年龄40～75岁，男性42例，女性24例。随机分为替吉奥+同步放疗组(试验组38例)和单药氟尿嘧啶+同步放疗组(对照组28例)，试验组和对照组的性别(χ2=0.907,P=0.538)、年龄(χ2=0.457,P=0.2291)、民族(χ2=0.422,P=1.529)、病变部位(χ2=1.529,P=0.465)、临床分期(χ2=2.989,P=0.224)差别均无统计学意义，具有可比性。

1.2方法

1.2.1 化学治疗 试验组38例患者使用替吉奥胶囊经口服给药，剂量为60 mg/m2，每日3次，放疗第1天开始，连续口服14 d，休息2 w。对照组28例患者使用单药氟尿嘧啶500 mg/m2，缓慢静点，4～6 h，第1～10 天，放疗第1天开始。

1.2.2 放射治疗 两组的放射治疗均采用适形调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy)，食管癌照射野的确定主要取决于病变长度、食管周围侵犯程度等因素，范围GTV是CT定位肉眼所见肿瘤及周围肿大淋巴结，CTV为在GTV病变的基础上前、后、左、右各外扩0.8～1.0 cm，上、下各扩2.5～3.0 cm，PTV为CTV外扩0.5 cm，层距均为5 mm。一般5～7个野照射，95%等剂量曲线覆盖计划靶区(PTV)，根据病人的具体情况确定处方照射剂量为60～66 Gy，分次剂量2 Gy/d，每天1次，每周5次，共6～7 w完成。

1.3疗效评价标准放、化疗结束后4 w行近期疗效评价。食管癌放射治疗及化学治疗疗效评价参照RECIST疗效评价标准(2000)，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病变进展(PD)、病变稳定(SD)，以CR+PR为治疗有效(RR)。毒副反应按WHO标准分为0～Ⅳ级。急性放射性食管损伤参照RTOG分级标准分为0～5级。

1.4随访本研究观察的终点为患者是否死亡，截止至随访日期2013年1月1日，66例患者的随访时间为7～36个月，失随访患者4例，随访率为93.9%，其中死亡患者25例，目前存活患者37例。

1.5统计学处理应用SPSS17.0统计软件对数据进行统计学分析，有效率分析采用χ2检验，检验水准=0.05。

2 结果

2.1两组患者近期疗效比较试验组38例患者完全缓解20例，部分缓解14例，无缓解或疾病进展4例，有效率为89.4%；对照组28例患者中完全缓解15例，部分缓解10例，无缓解3例，有效率为89.3%，两组近期疗效比较差异无统计学意义(χ2=0.012,P=0.996),见表1。

表1 两组患者近期疗效比较/例(%)

2.2两组患者生存率比较试验组与对照组的1年、2年生存率分别为86.1%、64.1%和76.9%、41.9%，两组1年生存率比较差异无统计学意义(χ2=0.523,P=0.470)，两组生存率比较差异无统计学意义(χ2=0.236,P=0.627)，两组总的生存率比较差异无统计学意义(χ2=0.755,P=0.097),见图1。

图1 两组患者总生存率的比较

2.3两组患者毒副反应比较试验组中发生1～2级放射性食管炎的患者31例，发生Ⅰ°～Ⅲ°血液学毒副反应的患者26例；对照组中发生1～2级放射性食管炎的患者21例，发生Ⅰ°～Ⅲ°血液学毒副反应的患者18例。两组均无严重的放射性食管炎(3～4级食管炎)及Ⅳ°血液学毒副反应的发生，两组毒副反应比较差异无统计学意义，见表2。

3 讨论

食管癌是我国高发癌症之一, 手术仍是其主要的治疗手段, 但大多数患者就诊时已是中晚期, 单纯手术治疗疗效不够理想，5年生存率为23%～33%[1]。放射治疗是食管癌的主要治疗方式之一，但单纯放射治疗的效果较差，5年生存率为10%～30%，局部复发高达60%～80%，治疗失败的主要原因是局部复发，其次是远处转移[2]。因此放疗联合化疗的综合治疗对局部复发和远处转移的患者可能更具有重要意义。在欧美国家以同步放化疗的治疗方式治疗非手术的局部晚期食管癌已被认为是标准的治疗方案[3]。放疗与化疗联合可产生疗效相加或协同的作用，即与单纯放疗相比不仅能针对肿瘤原发病灶使肿物缩小，同时还可对全身隐匿的微小病灶进行早期治疗，从而提高肿瘤的局部控制率，降低远处转移率，延长生存期。全吉钟等[4]研究认为同步放化疗的主要理论基础是化疗药物本身可以起到缩小肿瘤的作用，同时通过改善肿瘤的血供及缺氧的情况来提高肿瘤的放射敏感性；另外有很多化疗药物如顺铂(Cisplatin)、博来霉素(Bleomycin)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)等直接影响DNA结构与功能的细胞周期非特异性抗肿瘤药物，它们能同步化肿瘤细胞，从而达到放疗增敏作用；化疗药物还能抑制或干扰肿瘤细胞在放疗后的亚致死性损伤，以及致死性损伤的修复，能与放射治疗起到协同作用；同时化疗药物对肿瘤的亚临床病灶及转移灶有消灭作用。

表2 两组毒副反应的比较/例(%)

替吉奥胶囊是治疗消化系统恶性肿瘤的常用药物，为新型氟尿嘧啶类口服药物[5]。其主要成分为替加氟(FT)、吉美斯特(CDHP)和奥替拉西钾(OXO)，替加氟作为氟尿嘧啶的前身物质，具有良好的口服生物利用度，半衰期可长达12 h，可在肝脏微粒体的细胞色素P450 氧化酶系统作用下转化为具有活性的5-Fu；而吉美斯特则可通过抑制二氢嘧啶脱氢酶，防止5-Fu 被降解，使血中5-Fu 保持在较高水平；奥替拉西钾可抑制5-Fu在胃肠道中的磷酸化，从而降低了胃肠道等毒副反应[6]。与氟尿嘧啶相比，替吉奥的优势为其能维持较高的血药浓度、提高抗癌活性、明显减少药毒性及给药方便[5]。Tsuda等[7]报道替吉奥联合奈达铂同步放化疗治疗Ⅱ、Ⅲ期食管癌，取得了较好的近期疗效及局部控制率。Shinoto等[8]报道34例同时伴有头颈部鳞癌的食管癌患者在放疗同时口服替吉奥胶囊化疗，其治疗有效率为94%，2年生存率为44%。但有些患者年龄较大、体质较弱及伴有器质性病变而不能耐受放疗同时含铂类联合化疗药物。因此本研究采用适形调强放射治疗，试验组给予替吉奥胶囊口服化疗，对照组给予单药氟尿嘧啶静脉化疗，结果显示试验组与对照组的近期疗效分别为89.4%和89.3%，两组比较差异无统计学意义。试验组与对照组的1年、2年生存率分别为86.1%、64.1%和76.9%、41.9%，试验组1年、2年生存率高于对照组，但差异无统计学意义，考虑可能与病例数少、随访时间短等有关。两组的毒副反应主要为1～2级放射性食管反应及Ⅰ°～Ⅲ°血液学毒性，给予对症治疗后症状均好转，由于采用单药化疗及适形调强放射治疗技术，均无严重的放射性食管炎(3～4级)、血液学毒副反应(Ⅳ°)及消化道毒副反应的发生，与同类研究相比较，未增加患者的治疗风险。

综上所述，替吉奥联合放射治疗治疗中晚期食管癌的近期疗效较好，毒副反应可耐受，且未增加患者毒副反应的发生率，生存率有升高趋势，用药方便，值得临床进一步推广应用。

参考文献:

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[2] 殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京:中国协和医科大学出版社,2008：578-611.

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[4] 全吉钟,孙秀梅,董明新,等.同步放化疗在局部晚期鼻咽癌应用[J].中国实用医药, 2008，3(1)：141-144.

[5] Shirasaka T.Development history and concept of an oralanticancer agentS-1( TS-1):its clinical usefulness and future vistas[J].Jpn J Clin Oncol，2009，39(1)：2．

[6] 替吉奥与奈达铂加同步放疗治疗中晚期食管癌临床观察[J].中国医药科学，2013，9(17)：100-101.

[7] Tsuda T, Inaba H, Miyazaki A, et al. Prospective study of definl-tire chemoradiotherapy with S-1 and nedaplatin in patients withstage 1I/Ⅲ(non-T4)esophageal cancer[J].Esophagus，2011，8(1)：45-51．

[8] Shinoto M, Shioyanla Y, Sasaki T, et al. Clinical results of defini-tive chemoradiotherapy for patients with synchronous head andneck squamous cell carcinoma and esophageal cancer[J].Am J Clin Oncol，2011，34(4)：362-366．