血清胱抑素C与冠心病病情及再发心血管事件的临床研究

童文玲，孙全格，赵 磊，高红梅，王 潞，黄 文，官檬檬，侯徽萍

（武警山东总队医院心内科，山东 济南 250014）

血清胱抑素C与冠心病病情及再发心血管事件的临床研究

童文玲，孙全格，赵 磊，高红梅，王 潞，黄 文，官檬檬，侯徽萍

（武警山东总队医院心内科，山东 济南 250014）

目的 观察血清胱抑素 C（Cystatin C，CysC）与冠心病患者病情发展及临床预后的关系。方法 选取175例疑似冠心病患者为研究对象，将147例确诊为冠心病患者纳入观察组，28例非冠心病患者纳入对照组，比较两组患者CysC水平差异。将观察组分为稳定性心绞痛（SA），不稳定性心绞痛（UA）和急性心梗（AMI）三个亚组，比较CysC水平以及 Gensini积分的差异；随访1年，比较高 CysC亚组和低CysC亚组两亚组患者心血管事件发生情况。结果 观察组 CysC水平显著高于对照组（P＜0.05），SA亚组、AMI亚组 CysC水平无显著差异，均显著低于UA亚组；SA亚组与UA亚组Gensini积分无显著差异，均显著低于AMI亚组；观察组CysC水平与Gensini积分无相关性（P＞0.05）。观察组147例患者均完成1年随访，高 CysC亚组患者随访期间心血管事件发生率显著高于低CysC亚组（P＜0.05）。结论 冠心病患者 CysC水平升高，AMI急性期 Cys C水平会降低，其水平与Gensini积分无相关性，高水平 CysC患者再发心血管事件风险较高。

胱抑素 C；冠心病；冠状动脉造影

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是多病因的疾病，即多种因素作用于不同环节所致，已肯定的危险因素有年龄、性别、高血压、糖尿病、血脂异常、高同型半胱氨酸血症等。胱抑素C（cystatin C）是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，表达于所有的有核细胞，参与细胞内外蛋白水解的调控，保护细胞免受不适当的内源性或外源性蛋白酶水解。以往的研究认为它是评价肾小球滤过率（GFR）的敏感指标［1-2］，但近年来研究表明，Cys C为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，参与调控半胱氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶活性，从而维持细胞外基质降解和再生的动态平衡，与炎性因子共同参与细胞外基质降解、血管壁重构等，是引起动脉粥样硬化的重要因素之一［3］。本研究通过观察冠心病患者体内 Cys C水平，分析其表达与病情发展及临床预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年6月至2012年6月我科拟诊为“冠心病”患者为研究对象，排除肾功能不全或严重肾脏疾病造成肾小球滤过率低于 90 mL·min-1·1.73m-2，（MDRD公式计算），脑卒中、心力衰竭、恶性肿瘤、甲状腺疾病、感染性以及自身免疫性疾病患者。入选患者自发病到入院均在48 h以内，均有完整的临床资料，并完善冠状动脉造影等相关检查，根据中华医学会心血管病学分会制定的《心血管病治疗指南和建议》中冠心病的诊断标准，确诊患者的冠状动脉造影结果提示左主干、左前降支、右冠状动脉、回旋支等主要血管中至少有 1支内径狭窄面积超过50%，将 147例确诊为冠心病的患者纳入观察组，28例胸痛、心前区不适，可排除冠心病的患者纳入对照组。

1.2 标本采集 所有患者均在入院 24 h内采集空腹肘静脉血，根据免疫比浊法检测血清Cys C水平，采用日本 Olympus公司全自动生化分析仪，试剂盒购自北京利德曼公司，所有步骤严格按照试剂盒说明进行操作，检测范围为 0.60 ～1.55 mg·L-1。甘油三脂（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、尿素氮（Bun）、肌酐（Cr）等实验室检查均在本院检验中心完成，所有操作符合实验室质控标准。

1.3 研究方法和评价标准 检测并比较观察组和对照组患者 Cys C以及血脂、肌酐、尿素氮等差异。依据病情将观察组患者分为稳定性心绞痛（SA），不稳定性心绞痛（UA）亚组和急性心梗（AMI）三个亚组，比较 CysC水平以及 Gensini积分。观察组患者依据 Gensini积分标准用定量冠状动脉造影分析方法（QCA法）分析病变狭窄程度，狭窄面积为 25%、50%、75%、90%、99%、100%分别记1、2、4、8、16、32分；冠状动脉主干支所占系数分别为：左主干 5分；近、中、远段前降支分别为2.5、1.5、1分；回旋支近、远段为 2.5、1分，钝缘支1分；第一、二对角支为1、0.5分；近、中、远段右冠支，后降支均为1分。各段系数乘以狭窄程度，然后计算各狭窄段总分即为冠状动脉狭窄程度的 Gensini积分。以观察组 CysC水平中位数为分界，将该组患者分为高 CysC亚组和低CysC亚组，随访1年，比较两亚组患者心血管事件发生情况，主要心血管事件包括心肌梗死、心源性猝死、再发心绞痛、脑卒中等。

1.4 统计学处理 研究数据采用SPSS13.0软件进行统计学分析，计量资料以均数 ±标准差（±s）表示，t检验分析差异性，预后不良事件的比较采用 χ2检验，以 P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组与对照组一般情况、CysC以及其他实验室检查结果的比较 见表1。经比较发现，观察组CysC水平显著高于对照组（P＜0.05），具有统计学意义，而两组患者性别，平均年龄，BMI，吸烟史，冠心病家族史，高血压、糖尿病，BUN，Cr，TC，TG，HDL，LDL水平无显著差异（P＞0.05）。

表1 观察组与对照组一般情况、CysC以及其他实验室检查结果的比较

2.2 观察组 SA、UA、AMI亚组 CysC、Gensini评分的比较

见表2。根据冠状动脉造影血管病变情况评估，65例患者纳入 SA亚组，27例纳入 UA亚组，55例纳入AMI亚组。经比较发现，SA亚组、AMI亚组 CysC水平无显著差异，两亚组均显著低于UA亚组；SA亚组与UA亚组 Gensini积分无显著差异，两亚组均显著低于 AMI亚组；观察组中 CysC水平与 Gensini积分无相关性（P＞0.05）。

表2 观察组SA、UA、AMI亚组 CysC、Gensini评分的比较

2.3 观察组中高 CysC亚组与低 CysC亚组随访期间发生心血管事件的比较 见表3。观察组血清Cys C的中位数水平为1.01 mg·L-1，将 62例 CysC水平低于 1.01 mg·L-1患者纳入低CysC亚组，85例高于 1.01 mg·L-1患者纳入高CysC亚组，147例患者均完成1年随访，遵医嘱治疗，无脱失病例。经比较发现，高 CysC亚组患者随访期间心血管事件发生率显著高于低 CysC亚组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表3 观察组中高 CysC亚组与低 CysC亚组随访期间发生心血管事件的比较

3 讨论

既往临床研究发现，高脂血症、高血压、糖尿病、年龄、性别、高同型半胱氨酸血症、高敏 C反应蛋白等均为冠心病的危险因素，而 CysC与上述危险因素均有一定的相关性［4］。分子生物学研究认为 CysC在心肌缺血等病理状态下 表达水平升高，并可调节炎症细胞及组织蛋白酶的活性；另外，CysC还参与炎症过程，可影响粒细胞的吞噬与趋化功能。本次研究中两组患者性别，平均年龄，BMI，吸烟史，冠心病家族史，高血压、糖尿病，BUN，Cr，TC，TG，HDL，LDL水平无显著差异，而观察组CysC水平显著高于对照组，说明排除其他高危因素的影响，冠心病患者 CysC水平显著高于非冠心病患者，提示CysC与冠心病的发生与发展有关，与其他学者研究相符［5］。

根据冠状动脉造影血管病变情况评估，我们进一步分析血清 CysC水平在 SA、UA、AMI等不同病情患者中的差异，结果提示 UA亚组、AMI亚组 CysC水平无显著差异，两亚组均显著高于 SA亚组；SA亚组与 UA亚组 Gensini积分无显著差异，两亚组均显著低于 AMI亚组，相关性分析发现观察组CysC水平与Gensini积分无相关性。上述结果说明Cys C水平在不同病情冠心病患者中存在一定的差异，随血清 Cys C升高，冠心病的临床症状有加重趋势，但 AMI亚组CysC水平较 SA亚组和 UA亚组下降，与国内外学者研究相似［6-7］。但也有学者认为 AMI患者 CysC水平较SA、UA患者显著升高，出现这种差异的原因可能与我们采集血清样本时间有关，本次研究均在入院 24 h内，属于急性期，因斑块不稳定、炎性因子、同型半胱氨酸水平升高，诱发斑块组织蛋白酶高水平表达，引起CysC水平大幅下降，且炎性细胞及相关炎性因子可抑制CysC表达，有学者指出 CysC水平降低可触发斑块破裂［8］，但目前尚不清楚冠心病患者 AMI急性期与 CysC下降的关系，CysC降低是否为急性心血管事件病理过程中的负向急性期反应，尚需进一步研究。有学者认为冠心病患者 Gensini积分与 CysC水平存在相关性，本研究结果认为Gensini积分与 CysC水平无关，但与冠心病患者再发心血管事件有关，可能与 Cys C水平与冠脉内粥样斑块的负荷有关，与冠脉狭窄严重程度无关［9］。

我们在随访中发现，高CysC亚组患者随访期间心血管事件发生率显著高于低 CysC亚组，国内学者检测200例冠心病患者 CysC水平并随访1年，Cys C水平在最高四分位数水平（＞5.4 mg·L-1）患者 1年内发生冠心病不良预后的风险是最低四分位数水平（＜1.8 mg·L-1）患者的 7.93倍［10］。Manzano-Fernández S等［11］研究发现，非 ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者 Cys C升高可增加心源性死亡的风险，其作为预后评估指标可提高GRACE风险评分的预测能力。因此，临床上对于高 CysC水平的冠心病患者应加强随访，密切关注病情的变化，尽早进行干预，避免或降低心源性死亡等不良事件发生。

综上所述，Cys C在冠心病非急性期表达较稳定，在急性期表达降低，其表达水平与病情发展相关的特征有可能有利于临床诊治，可作为诊断、评估病情进展及预后的重要指标，但冠心病与 Cys C表达水平的关系还需要更深入的研究，进一步阐述其确切的作用和调节机制。

［1］ 陈正徐，王 莉，李 曼.血、尿胱抑素C在糖尿病肾病早期检测中的应用价值［J］.安徽医药，2011，15（10）：1272-1273.

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［5］ 黄绍湘，范文静，屈顺林.胱抑素C在心血管疾病中的作用［J］.中国动脉硬化杂志，2011，19（2）：165-168.

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［10］吴梅芳，林丽明，许开祖，等.血浆胱抑素C对冠心病的预后价值评估［J］.中国现代医生，2013，51（3）：69-71.

［11］Manzano-Fernández S，López-Cuenca A，Januzzi JL，et al.Usefulness of β-trace protein and cystatin C for the prediction of mortality in non ST segment elevation acute coronary syndromes［J］.Am J Cardiol，2012，110（9）：1240-1248.

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.03.044

2013-07-23，

2013-08-21）