儿童复方地芬诺酯中毒2例并文献复习

宋从磊，童文佳，杨 斌

（安徽省立儿童医院神经内科，合肥 230051）

复方地芬诺酯是一种肠蠕动抑制剂，临床用于小儿腹泻，其所含的地芬诺酯为人工合成哌替啶衍生物，有镇静、镇痛、抑制呼吸作用，服用过量容易引起中毒。其中毒的原因主要是由于剂量过大致呼吸抑制、血压下降，引起缺血缺氧性脑病，临床出现惊厥、昏迷及呼吸衰竭。因为该药价格便宜，临床有一定疗效，在基层医院仍广泛应用。有文献［1］报道复方地芬诺酯中毒多数临床症状轻微，预后良好，重症中毒病例报告较少。本文报告2例口服复方地芬诺酯中毒后的导致严重中毒性脑病的病例，并结合文献分析如下。

1 临床资料

病例1：男，3岁，因口服地芬诺酯片约10片后，意识不清10 h于2013年8月10日入安徽省立儿童医院。患儿口服复方地芬诺酯后出现面色潮红、高热。在当地医院予以洗胃、导泻、静脉输液促进药物排泄等治疗，症状未有明显改善，逐渐出现呼吸急促、意识丧失、四肢抽搐，转至本院神经内科治疗。 入院体检：T 37.4 ℃，P 125次·min－1，R 16次·min－1，BP 88/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），昏迷中，双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝，颈软，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心律齐，未闻及杂音，腹软，肠鸣音消失，足背动脉搏动可，四肢末梢暖，病理征（－）。 实验室检查：血常规示 WBC 5.97×109L－1、N 83.31%、Hb 116 g·L－1； 生化示 ALT 175 U·L－1、AST 344 U·L－1、LDH 1 180 U·L－1、CK 4 383 U·L－1、CKMb 177 U·L－1。 头颅 MRI（图 1）示：双侧大小脑半球多发异常信号伴有弥散受限，其中双侧尾状核、豆状核、左侧海马旁回、双侧小脑半球多发对称性片状短T1长T2信号，考虑微出血。入院后行机械辅助呼吸，纳洛酮 0.05 mg·kg－1·h－1持续泵入，20%甘露醇降颅压，奥拉西坦等营养脑细胞，咪达唑仑泵入镇静、止惊等综合治疗，治疗14 d后意识及抽搐症状逐渐好转，但四肢肌张力仍偏高，肌力Ⅰ级，双侧巴氏征（+），双侧腱反射活跃。后转至康复科治疗。随访现仍不能言语、不能独站。

图1 病例1入院时头颅MRI表现

病例2：男，2岁，因误服复方地芬诺酯10 h，昏迷1 h于2013年9月9日入本院。患儿误服复方地芬诺酯后家属发现其面色潮红，嗜睡，随后出现呕吐、意识丧失、抽搐、呼吸渐抑制。入院时查体：T 36.7 ℃，P 120 次·min－1，R14 次·min－1，BP 80/60 mmHg，昏迷中，双侧瞳孔等大等圆，光反射迟钝，呼吸平稳，双肺呼吸音粗，可闻及大量痰鸣音，心律齐、有力，未闻及杂音，腹平软，肠鸣音消失，四肢肌张力偏高，双侧巴氏征（+）。 实验室检查：WBC 8.96×109L－1、N 77.7%、RBC 3.84×1012L－1、Hb 107 g·L－1；生化 ALT 98 U·L－1、AST 165 U·L－1、LDH 1 163 U·L－1、CK 1 866 U·L－1、CK-Mb 371 U·L－1；脑脊液常规及生化检查正常。头颅MRI（图2）示:双侧大脑半球皮层及皮层下、双侧基底节区、胼胝体压部多发异常信号伴有弥散受限。入院予以机械通气辅助呼吸，20%甘露醇降颅压，纳洛酮 0.05 mg·kg－1·h－1维持泵入，咪达唑仑持续静脉泵入止惊，甲泼尼龙琥珀酸钠防止脑水肿，稳定脑细胞膜及奥拉西坦营养神经等综合治疗，现患儿四肢肌张力仍高，抽搐难以控制，家属放弃治疗。

2 讨论

复方地芬诺酯又名复方苯已哌定，止泻灵是哌替啶的衍生物。对肠道作用类似于吗啡直接作用于平滑肌，通过抑制肠黏膜感受器而减弱肠蠕动，同时可增加肠的节段收缩，从而延长肠内容物于肠黏膜的接触，有利于肠内水分的吸收，适用于急慢性功能性腹泻及慢性肠炎。大剂量服用复方地芬诺酯后可致儿童中毒，出现皮肤及面色潮红、烦躁、呕吐、呼吸抑制、抽搐、昏迷等临床表现。中毒分为两期：第一期（阿托品期）以突然发生不易控制的高热及广泛的皮肤潮红为特征，伴易激惹，反射降低，瞳孔缩小，对光无反应。第二期（阿片期）从突然体温下降，潮红消失开始，渐发展成中枢抑制，但临床不能严格区分此两期［2］。本文报告2例患儿有明确的复方地芬诺酯误服史，误服后均出现明显的发热、抽搐、昏迷及呼吸抑制临床表现，故诊断明确。复发地芬诺酯中毒临床表现大多轻微，以胃肠道症状、发热为主，呼吸抑制程度轻微，本组2例临床症状重，且以急性中毒性缺血缺氧性脑病为主，可能与此2例患儿误服剂量大及延误治疗有关。

复方地芬诺酯中毒后可存在头颅CT变化，在尾状核头部、内囊前后肢、豆状核、枕叶、顶叶有低密度改变［3-4］，本文报告的2例患儿均行头颅 MRI检查，发现大脑有广泛性异常信号，分布在大脑皮层、皮层下、基底节区、小脑。头颅MRI特点符合急性中毒性缺血缺氧性脑病的表现，且头颅MRI的损害程度与临床症状高度相关。

本病需要与其他引起急性脑损害的疾病相鉴别，尤其是颅脑CT/MRI表现为急性基底节区损害的疾病相鉴别。这些疾病包括先天性有机酸代谢障碍、肝豆状核变性、VitB1缺乏型脑病、霉变甘蔗中毒，煤气中毒等［5-7］。1）先天性代谢性疾病如甲基丙二酸血症、高乳酸血症和α-酮戊二酸尿症，其发病机制主要为代谢过程中酶的缺陷或活性不足，局部异常代谢产物蓄积和机体能量代谢障碍引发脑部病损。影像学表现双侧基底节区如苍白球、壳核和尾状核区病变，血尿遗传病学筛查可鉴别诊断［8-9］。2）肝豆状核变性是常染色体隐性遗传病，由于铜-结合型P型ATP酶缺陷所致，大量铜沉积于肝细胞以及脑、肾、肌肉、眼等组织出现相应的各系统受累的症状，影像学显示基底节区丘脑或脑干的长T1长T2信号。血铜代谢指标异常可明确诊断［10-11］。3）Wernicke脑病是由于VitB1缺乏导致丙酮酸脱羧障碍引起急性代谢性脑病。影像学检查显示双侧基底节区对称性病变，以豆状核受累最多，其次可累计尾状核及丘脑。这种病变可随着VitB1补充可恢复正常以鉴别［12］。4）霉变甘蔗中毒及煤气中毒均有明确中毒病史可以鉴别。

2例患儿入院后常规给予：1）温盐水洗胃；2）呼吸衰竭时以呼吸机辅助呼吸；3）应用纳洛酮首剂0.01～0.04 mg·kg－1静脉注射，后予 0.05 mg·kg－1·h－1维持泵入;4）应用苯巴比妥或咪达唑仑镇静、止惊，维持水电解质平衡，维持内环境稳定；5）应用奥拉西坦、醒脑静营养神经等综合治疗。因本文报告2例患儿误服剂量大，治疗效果不佳，与文献［13］所报道的相符。

总之，复方地芬诺酯中毒的原因，一方面是该药治疗剂量小，稍有不慎易因超剂量而引起中毒;另一方面是因部分家长或医生为迅速控制病情而超剂量服用。另外，家长把复方地芬诺酯作为常用药物放在孩子容易发现的地方，导致误服也是原因之一。故为防止复方地芬诺酯中毒，医生应严格掌握适应证，对婴幼儿慎用。

图2 病例2入院时头颅MRI表现

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