儿童自身免疫甲状腺病血清TSAb及TSBAb检测临床意义探讨

何 娟刘戈力 刘婷婷杨箐岩郑荣秀

儿童自身免疫甲状腺病血清TSAb及TSBAb检测临床意义探讨

何 娟1刘戈力2△刘婷婷1杨箐岩2郑荣秀2

目的 探讨促甲状腺激素受体刺激性抗体（TSAb），促甲状腺激素受体刺激阻断性抗体（TSBAb）在儿童Graves病（GD）、桥本甲状腺炎（HT）诊治过程中的临床价值与意义。方法88例治疗时间小于6个月的自身免疫甲状腺病（AITD）儿童分为GD 55例（GD组）和HT 33例（HT组），选择同期健康儿童38例（正常组）作为对照。分别用人血清TSAb和TSBAb ELISA试剂盒检测3组血清TSAb、TSBAb的水平，比较3组血清TSAb、TSBAb的差异，并分析血清TSAb、TSBAb之间的相关性及其与血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、超敏促甲状腺素（TSH）的关系。结果GD组血清TSAb水平高于HT组和正常组（均P＜0.05）；HT组血清TSBAb水平高于正常组（P＜0.05）；血清TSAb与TSBAb无相关性（P＞0.05），血清TSAb、TSBAb与FT3、FT4、TSH均无相关性（均P＞0.05）。结论TSAb、TSBAb分别与儿童GD、HT的发病密切相关，在GD和HT的诊断和治疗中有重要的临床价值。

格雷夫斯病；桥本病；促甲状腺激素受体刺激性抗体；促甲状腺激素受体刺激阻断性抗体；自身免疫甲状腺病；儿童

甲状腺疾病是儿科常见的内分泌疾病，自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid disease,AITD）是儿童甲状腺功能异常的主要原因。儿童AITD主要包括Graves病（Graves’disease,GD）和桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis,HT），在女童中发病率为2％，在男童中发病率为0.2％，在青春期达发病的高峰[1]。AITD儿童血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺激素（TSH）受体的特异性抗体，即TSH受体抗体（TRAb），按功能主要分为TSH受体刺激性抗体（TSAb）和TSH受体刺激阻断性抗体（TSBAb）。研究表明在成人95％～96％未经治疗的GD患者TRAb阳性[2]，TSAb是GD的主要病因，与GD的发病有密切关系。TSBAb是自身免疫性甲状腺炎甲状腺功能减退（甲减）和原发性甲减的重要原因之一；2％的先天性甲减是由TSBAb引起的[1]。本文对88例AITD儿童血清TSAb、TSBAb分别检测，探讨其在儿童AITD诊治过程中的临床价值及意义。

1 对象与方法

1.1 对象及分组 为2014年1月—6月就诊于我院儿科门诊的AITD患儿88例。GD诊断标准：（1）临床甲亢症状和体征。（2）甲状腺弥漫性肿大（触诊和B超证实），少数病例可以无甲状腺肿大。（3）血清TSH降低，甲状腺激素升高。（4）眼球突出和其他浸润性眼征。（5）胫前黏液性水肿。（6）甲状腺TSH受体抗体（TRAb或TSAb）阳性。以上标准中，（1）、（2）、（3）项为诊断必备条件，（4）、（5）、（6）项为诊断辅助条件。HT诊断标准：（1）弥漫性甲状腺肿大。（2）血清甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）显著增高。治疗时间小于6个月GD甲亢儿童（GD组）55例；治疗时间小于6个月HT儿童（HT组）33例；正常组38例，均为健康儿童，无甲状腺疾病的临床表现、症状、体征，且实验室检查游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、TSH、及肝肾功能均在正常参考值范围内。3组年龄、性别比例差异无统计学意义，见表1。

1.2 检测方法 使用SIEMENS公司ADVIA CENTAUR化学发光免疫分析仪及配套试剂盒检测血清FT3、FT4、TSH；ELISA方法检测血清TSAb、TSBAb，TSAb ELISA试剂盒和TSBAb ELISA试剂盒由天津医科大学总医院核医学实验室提供，酶标分析仪为芬兰Lab公司生产的SERIAL RS-232 C型，检测方法参考文献[3]。

1.3 统计学方法 使用统计学软件包SPSS 17.0分析，数据服从正态分布采用均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，多重比较采用LSD法；相关性分析采用线性相关分析。检验水准α=0.05。

Tab.1 Comparison of basic data between three groups表1 各组间基本资料的比较

2 结果

2.1 各组间血清FT3、FT4、TSH、TSAb、TSBAb比较 GD组血清FT3、FT4均高于HT组和正常组（均P＜0.05），HT组和正常组比较差异无统计学意义。HT组血清TSH水平高于GD组和正常组，GD组低于正常组（均P＜0.05）。GD组血清TSAb水平高于HT组和正常组（均P＜0.05），HT组和正常组比较差异无统计学意义。HT组血清TSBAb水平高于正常组（P＜0.05），GD组与正常组、HT组差异均无统计学意义。见表2。

2.2 相关性分析 88例AITD患儿血清TSAb与TSBAb无相关性（r=0.020，P＞0.05）；TSAb与FT3、FT4、TSH均无相关性（r分别为0.142、0.086、-0.308，均P＞0.05）；TSBAb与FT3、FT4、TSH均无相关性（r分别为-0.038、-0.087、0.070，均P＞0.05）。

3 讨论

TRAb检测被广泛应用于GD的诊断、治疗监测及其他甲状腺毒症的鉴别[4]。由于检测技术受限，TSAb、TSBAb的分别检测在GD和HT诊治过程中的临床意义与价值有待于进一步研究。有研究认为GD是由TSAb与TSH受体（TSHR）结合，导致甲状腺滤泡细胞增生，血管分布增加，过度合成和分泌甲状腺激素，进而引起甲状腺功能亢进[5]。本研究结果显示：GD组血清TSAb水平高于HT组和正常组，而HT组和正常组血清TSAb水平差异无统计学意义，提示TSAb与儿童GD发病有密切关系，这与TSAb是造成Graves甲状腺功能亢进的主要致病因素观点一致。因少数HT也可表现出甲亢状态，有典型甲亢的临床表现，TSAb在鉴别GD甲亢和HT甲亢方面有重要的临床价值。

TSBAb和HT的关系尚不明确，有研究认为HT甲减是因TSBAb阻碍TSH与受体的结合而使甲状腺持续受到损害，导致甲状腺肿大和甲减[6]。本研究结果显示：HT组血清TSBAb水平高于正常组，提示TSBAb与儿童HT的发病有关，可能是HT儿童发生甲减的一个重要因素；也表明了TSBAb在HT诊断中的重要临床价值。但GD组与HT组相比差异无统计学意义，提示TSBAb不具有鉴别诊断特异性。GD组与正常组相比差异无统计学意义，这可能与患儿一经确诊就立即进行药物治疗且药物治疗影响了TSBAb水平有关。

随着人们发现HT和GD可伴随发生，且GD患者可自发性发生HT伴甲减。有人提出HT和GD为同一种疾病，体内同时存在TSAb、TSBAb，临床表现由TSAb、TSBAb的平衡关系决定的，TSAb占主导作用时表现为甲亢，TSBAb占主导作用时，表现为甲减[7]。Morgenthaler等[8]研究表明在GD患者体内TSAb、TSBAb有相似的低浓度高亲和力特点，且在TSHR的结合位点也相似。Ochi等[9]通过对动物体内TSAb、TSBAb的研究，提出TSBAb可能是TSAb前体的假说。但是本研究对AITD患儿血清TSAb、TSBAb分别检测后并对其行相关性分析发现：TSAb 与TSBAb无相关性，说明TSAb与TSBAb之间关系十分复杂，有待于深入研究。TSAb、TSBAb水平反映了体内自身免疫状态；FT3、FT4、TSH直接反映了甲状腺功能状态。本研究显示，TSAb、TSBAb与FT3、FT4、TSH均无相关性，有待于扩大样本量，延长观察时间后进一步研究。

Tab.2 Comparison of serum FT3,FT4,TSH, TSAb and TSBAb between three groups表2 各组间血清FT3、FT4、TSH、TSAb、TSBAb比较（±s）

Tab.2 Comparison of serum FT3,FT4,TSH, TSAb and TSBAb between three groups表2 各组间血清FT3、FT4、TSH、TSAb、TSBAb比较（±s）

＊P＜0.05,＊＊P＜0.01；a与正常组比较，b与GD组比较，P＜0.05

组别正常组GD组HT组F n 38 55 33 FT3(pmol/L) 6.304±0.707 8.934±5.109a6.241±1.183b9.155＊＊FT4(pmol/L) 17.019±1.906 21.172±10.726a17.343±4.879b4.312＊组别正常组GD组HT组F n 38 55 33 TSH(μIU/L) 2.638±1.432 1.154±1.658a15.510±5.854ab18.247＊＊TSAb(A450) 0.513±0.120 0.750±0.113a0.459±0.183b56.442＊＊TSBAb(A450) 0.478±0.137 0.534±0.107 0.560±0.181a3.844＊＊

[1]Balucan FS,Morshed SA,Davies TF.Thyroid autoantibodies in pregnancy:their role,regulation and clinical relevance[J].J Thyroid Res,2013,2013:182472.

[2]Zöphel K,Roggenbuck D,Schott M.Clinical review about TRAb assay's history[J].Autoimmun Rev,2010,9(10):695-700.

[3]Li N,Fang PH,Zhang YL,et al.A novel human TSHR antibody ELISA using recombinant extracellular domain fragments of human TSH receptor as antigen and initial clinical evaluation[J].Chinese Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging,2009,29(5): 348-351.[李宁,方佩华,张艳丽,等.重组人TSHR片段蛋白建立人TRAb ELISA及临床应用[J].中华核医学杂志,2009,29(5):348-351.]

[4]Smith BR,Sanders J,Furmaniak J.TSH receptor antibodies[J].Thyroid,2007,17(10):923-938.

[5]Léger J,Kaguelidou F,Alberti C,et al.Graves’disease in children [J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2014,28(2):233-243.

[6]Brown RS.Autoimmune thyroiditis in childhood[J].J Clin Res Pediatr Endocrinol,2013,5(Suppl 1):45-49.

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[8]Morgenthaler NG,Ho SC,Minich WB.Stimulating and blocking thyroids stimulating hormone(TSH)receptor autoantibodies from patients with Graves’disease and autoimmune hypothyroidism have very similar concentration,TSH receptor affinity,and binding sites [J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(3):1058-1065.

[9]Ochi Y,Kajita Y,Hachiya T,et al.A novel hypothesis for the etiology of Graves’disease:TSAb may be thyroid stimulating animal IgG-like hormone and TBAb may be the precursor of TSAb[J].Medical Hypotheses,2012,78(6):781-786.

（2014-06-25收稿 2014-07-24修回）

（本文编辑 李国琪）

Clinical Significance of Serum TSAb and TSBAb in Children with Autoimmune Thyroid Disease

HE Juan1,LIU Geli2△,LIU Tingting1,YANG Qingyan2,ZHENG Rongxiu2
1 Graduate School,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2 Department of Pediatric,General Hospital of Tianjin Medical University
△

E-mail:liugeli2001@126.com

ObjectiveTo study clinical value and significance of thyroid receptor stimulating antibody(TSAb)and thyroid stimulating-blocking antibody(TSBAb)on diagnosis and treatment for children with Graves’disease(GD)and Hashimoto’s thyroiditis(HT).MethodsEighty-eight children with autoimmune thyroid disease(AITD)and treatment time less six months were divided into GD group(n=55)and HT group(n=33).Thirty-eight healthy children were used as control(Normal group).Human serum TSAb ELISA kit and human TSBAb ELISA kit were used to detect the serum TSAb and serum TSBAb in three groups.The serum levels of TSAb and TSBAb were compared between three groups.The correla-tion between TSAb and TSBAb,TSAb/TSBAb and free triiodothyronine three(FT3),free thyroxine(FT4),ultra sensitive thyroid stimulating hormone(TSH)were analyzed.ResultsThe serum level of TSAb was significantly higher in GD group than that of HT group and Normal group(P＜0.05).The serum level of TSBAb was significantly higher in HT group than that of Normal group(P＜0.05).There was no significant correlation between serum TSAb and serum TSBAb(P＞0.05).There were no significant correlation between serum TSAb,TSBAb and FT3,FT4,TSH(P＞0.05).ConclusionTSAb and TSBAb are related to the pathogenesis of GD and HT in children.TSAb and TSBAb have an important clinical value in the diagnosis and treatment for children with GD and HT.

Graves disease;Hashimoto disease;TSAb;TSBAb;autoimmune thyroid disease;child

R725.81

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.11.013

1天津医科大学研究生院（邮编300070）；2天津医科大学总医院儿科△

E-mail:liugeli2001@126.com