注射用埃索美拉唑钠血管刺激性溶血性及过敏性试验研究

秦序锋 王开颖 王丹凤 潘 旖 姚 瑶

注射用埃索美拉唑钠血管刺激性溶血性及过敏性试验研究

秦序锋 王开颖 王丹凤 潘 旖 姚 瑶

目的评价注射用埃索美拉唑钠的安全性，为临床用药提供实验依据。方法通过血管刺激性试验、体外溶血性试验、全身过敏性试验，评价注射用埃索美拉唑钠的安全性。结果注射用埃索美拉唑钠无显明血管刺激性，无溶血和过敏反应。结论在本次试验条件下，注射用埃索美拉唑钠符合注射剂的安全要求。

注射用埃索美拉唑钠；血管刺激性；溶血性；过敏性；试验

注射用埃索美拉唑钠[1]用于胃食管反流性疾病（GERD），包括糜烂性反流性食管炎的治疗、已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗及GERD的症状控制。本品与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且能愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。

1 材料[2]

1.1 药物 注射用埃索美拉唑钠，规格：40mg/支，批号20120901，浙江佐力药业股份有限公司生产。0.9%氯化钠注射液，批号1103300401，浙江都邦药业有限公司生产。蒸馏水，浙江佐力药业股份有限公司注射剂车间。卵白蛋白，批号 SLBB6366V，SIGMA公司提供。

1.2 仪器 婴儿秤，型号RTZ-10A-RT，无锡衡器厂。脱水机，型号ASP200s，德国莱卡公司。切片机，型号 RM2235，德国莱卡公司。包埋机，型号EG1150，德国莱卡公司。显微镜，型号 E200，日本尼康公司。显微镜数码照相系统，型号DS-FIL，日本尼康公司。

1.3 动物 新西兰家兔，体重 2.1kg，雌性兼用，等级：普通级，生产许可证号：SCXK（浙）2012-0050，动物来源由余姚市泗门镇建飞实验兔养殖场。

2 方法

2.1 溶血性试验[3]①兔红细胞的制备：取健康家兔心脏血，放入盛有玻璃珠的三角瓶中振摇，除去纤维蛋白原，使成脱纤血液，用生理盐水洗涤，离心每次5min（2500r/min），除去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水同法洗涤3次，至上清液不显红色为止。将所得的红细胞按其容积，用生理盐水稀释成2%的混悬液。②操作步骤：取试管7支，第1～5号管为受试管，第6号管为生理盐水对照管（阴性），第7号管为蒸馏水溶血对照管（阳性）。依次加入2%红细胞悬液2.5ml/管；生理盐水（1～5号管每管2.4～2.0ml，6号管2.5ml），然后1～5号管分别加入浓度为8mg/ml注射用埃索美拉唑钠溶液0.1～0.5ml；6号管不加药液，7号管加入2.5ml蒸馏水（具体加药量见表1），摇匀，置37℃恒温水浴，分别每隔15min观察1次，1～3h每1小时观察一次共3h观察结果，溶血性试验评价标准见表2。

表1 溶血性试验加药量(ml)

表2 溶血性试验评级标准

2.2 血管刺激性[3]取健康家兔4只，雌雄各半，右耳缘静脉注射浓度为 8mg/ml的注射用埃索美拉唑钠溶液 2ml，左耳为临床静脉滴注最大浓度，阴性对照的给药体积同供试品。临床拟用给药途径为静脉滴注，因此选择静脉给药进行给药部位刺激试验，与临床用药途径相同；选择健康的正常家兔，每天给药一次，连续7d，给药体积为1ml/kg，给药速度约 1ml/min。可以充分说明在连续给药的条件下，该药物对家兔耳静脉的刺激性。

2.2.1 操作 ①将动物从笼内取出固定在兔架中，给药前对动物给药部位的耳缘静脉及周围组织直接肉眼观察，然后给药，给药后对动物给药部位的耳缘静脉及周围组织直接肉眼观察，然后将家兔从固定架上取下，放回兔笼中。②检查时间：末次给药后48h及末次给药后9d。③检查方法：打空气法处死动物，分别取每兔左、右耳进针处约 1.5cm（近端）和 3.0cm（远端）的耳缘静脉及周围组织，进行编号后，置福尔马林溶液中固定。进行石蜡包埋切片，苏木素伊红（HE）染色后，用光学显微镜放大100倍观察耳缘静脉及周围组织的反应情况。④检查内容：血管内皮细胞的完整性，血管内皮细胞是否变性、坏死，血管腔内有无血栓和血管周围组织是否有炎性细胞浸润等。

2.3 全身过敏性[3]

2.3.1 取健康豚鼠24只，随机分成四组，每组6只，分别腹腔注射，注射体积见表 3，给药途径：腹腔注射给药致敏，静脉注射给药激发，过敏性评价标准见表4。

表3 全身过敏性试验给药量

表4 全身过敏性评价标准

2.3.2 过敏反应检查结果 见图1。

图1 过敏反应检查结果注：A为阴性对照组，B为阳性对照组，C为供试品高剂量组，D为供试品低剂量组

3 结果[4]

3.1 血管溶血性试验 第1～6号试管均无溶血和凝集现象，振摇后均匀分散，第7号试管（阳性组）全溶血。表明注射用埃索美拉唑钠对家兔红细胞无溶血和凝集现象。

3.2 耳静脉血管刺激实验 供试品于每次给药前、给药后、末次给药后48h及末次给药后9d肉眼观察家兔给药侧与对照侧耳缘静脉及周围组织均无充血、水肿等现象，末次给药后48h及末次给药后9d各取2例家兔进行病理组织学检查，给药侧与对照侧均未见血管内皮脱落、血管内皮细胞变性、坏死和血管腔内血栓，亦未见血管周围炎性细胞浸润。在本试验条件下，未见注射用埃索美拉唑钠对家兔耳缘静脉产生刺激。

3.3 全身过敏性实验 试验期间各组动物体重均增加。末次致敏后第10天静脉注射给药激发，供试品组及阴性对照组豚鼠在注射后 30min内均未出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、抓鼻、咳嗽等明显过敏反应，过敏反应为阴性；阳性对照组豚鼠静脉注射卵白蛋白，5min内均出现呼吸困难、步态不稳、死亡等明显的过敏反应，过敏反应为极强阳性。

4 讨论

注射用埃索美拉唑钠现在国内尚未有生产上市，国内只有阿斯利康的进口产品“耐信”，在研究该产品中，为了保证临床用药安全，本文对该制剂进行了血管刺激性、溶血性、过敏性。结果表明，该产品用药安全，可以用于临床应用。

[1] 注射用埃索美拉唑钠使用说明书.

[2] 中华人民共和国食品药品监督管理局.化学药物研究技术指导原则[S].北京,2005.

[3] 中华人民共和国食品药品监督管理局.化学药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则[S].北京,2005.

[4] 张芳艳,赵欣欣,辛志伟.冬青注射液血管刺激性、溶血性及过敏性试验研究[J].中国实用医药,2012,8(7):64-65.

Esomeprazole sodium for injection on vascular stimulation,haemocytolysis and Anaphylaxis

Qin Xufeng Wang Kaiying Wang Danfeng Pan Yi Yao Yao

ObjectiveTo valuate the safety of Esomeprazole sodium for injection and provide for medication.MethodsThe safety of Esomeprazole sodium for injection were observed through vascular stimulation text, hemolytic text,and active systemic anaphylaxis.ResultsEsomeprazole sodium for injection did not have obvious vascular irritative effects and hemol ysis reaction.ConclusionThe results showed that Esomeprazole sodium for injection should be safe under experimental conditions,it was complianced with requirement of injection safety.

Esomeprazole sodium for injection;Vascular stimulation;Haemocytolysis; Anaphylaxis;Tentative

R965

A

1673-5846(2014)02-0018-03

浙江佐力药业股份有限公司，浙江湖州 313200

秦序锋（1974.12-），大学本科，Tel：18905828565，E-mail：qxfsd@126.com。