五种新型抗抑郁药的有效性和安全性评价

任杰+马爱霞+刘国恩+李巍

摘 要：[研究目的]通过比较安非他酮、马普替林、文拉法辛、氟西汀和米氮平五种药物的临床有效率和不良反应发生率，系统评价目前国内常用的新型抗抑郁药物的效果以及安全性。[研究方法]利用中国期刊全文数据库（1994-2014.2）、中国生物医学文献数据库（1978-2014.2）、中文科技期刊全文数据库（1989-2014.2）、万方数据医药信息镜像系统（1997-2014.2）、数字化期刊全文数据库（1997-2014.2），PubMed（1966-2014.2）、Cochrane Library（2014年）、EMBASE（1974-2014.2）、ISI（1974-2014.2）等中英文数据库，检索有关药物的临床试验，按照预先制定的纳入与排除标准进行文献筛选，同时评价纳入研究的质量。采用网状Meta分析方法对纳入的RCT进行合并，利用WinBUGS和R软件进行统计分析，系统评价上述五种药物之间的OR值及其优劣顺序。[研究结果]共纳入89项临床试验，7007例抑郁症患者，研究总臂数180。网状Meta分析结果显示，相比文拉法辛、米氮平，氟西汀能显著提高临床有效率。OR文拉法辛-氟西汀=0.6741[95%CI：0.5313，0.8307]，OR氟西汀-米氮平=1.5887[95%CI：1.2369，2.0220]，差异具有统计学意义（P<0.05）；在不良反应方面，服用马普替林导致不良反应的例数最少，其中OR安非他酮-马普替林=8.6945[95%CI：2.1496，26.4462]，OR马普替林-文拉法辛=0.2086[95%CI：0.0627，0.4958]，OR马普替林-氟西汀=0.2109[95%CI：0.0607，0.5422]，OR马普替林-米氮平=0.2521[95%CI：0.0773，0.6173]，差异具有统计学意义（P<0.05）。基于贝叶斯理论的网状Meta分析还对五种干预措施进行了排序，结果显示，氟西汀、安非他酮和马普替林的有效性较好，而马普替林、氟西汀、米氮平的不良反应较少。[结论]氟西汀作为新型抗抑郁药的代表，在临床有效率和不良反应发生率上具有较好的表现。尽管本研究表明马普替林有较高的推荐等级，但由于纳入的研究较少，仍有待专门设计的大型前瞻性研究加以验证。

关键词：新型抗抑郁药；Network Meta分析；系统评价

中图分类号：F27

文献标识码：A

文章编号：1672-3198（2014）09-0083-04

1 研究背景

目前，抑郁症最常见的治疗方法有三种：心理治疗、药物治疗和电休克疗法，这三种治疗方法中，药物治疗是临床最常用和最重要的治疗方法。

1980年以前，抗抑郁药主要有两类，即单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁药（TCA）。通常将这两类抗抑郁药称为传统抗抑郁药。传统抗抑郁药虽然疗效好，起效快，在抑郁症治疗方面有了重大突破，但由于它们能与多种受体结合，因此具有很多的不良反应，而且治疗依从性差，治疗易中断，极大地影响了临床的应用。

20世纪80年代以后，随着对抗抑郁药的药理机制的深入研究，逐步研制开发出了多种新型抗抑郁药，并被广泛应用于临床。研究报道，新型抗抑郁药与传统抗抑郁药疗效相当，但更具有以下明显优势：（1）不良反应作用少，无明显抗胆碱能作用；（2）安全性高、无心脏毒性，过量不致命；（3）耐受性好，患者能够长期持续用药；（4）服药方便，病人依从性高。

2 研究目的

近年来，国外已经开展了有关多种抗抑郁药物的效果和依从性比较的研究，但是国内还没有同时比较各类抗抑郁药物的相似研究。现有研究大多数是两种药物的直接比较，提供的信息有限，还不足以支持患者和医生的用药选择和临床实践。因此，开展专门针对我国人群的药品评价工作势在必行。

本文选取了作用机制不同的5种新型抗抑郁药物作为研究对象，通过对氟西汀、文拉法辛、马普替林、米氮平和安非他酮5种抗抑郁药物的临床有效率和不良反应发生率进行比较，旨在对目前国内常用的新型抗抑郁药物的效果和安全性进行系统评价。

3 研究方法

3.1 网状Meta分析

网状Meta分析主要是借助调整间接比较技术进行直接与间接比较，它还可以同时对多个不同试验/干预措施进行相互比较，进而选择最佳治疗，因此又被称为混合处理比较Meta分析（mixed-treatment comparison meta-analysis）或多处理Meta分析（multiple-treatments meta-analysis）。2002年Lumley教授首先提出了网络Meta分析（network meta-analysis，NMA）的模型和方法。与传统Meta分析不同，它可以将治疗同类疾病的多种干预措施汇总后进行定量化的统计分析。这种合并直接证据和间接证据的方法可以增加证据的可信性。

3.2 资料与方法

3.2.1 纳入与排除标准

纳入标准：

（1）文献语言限定为中文和英文；

（2）研究类型为RCT；

（3）患者对象为中国大陆18岁以上的单相抑郁症患者，均符合符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD-3）抑郁发作诊断标准；

（4）干预措施包含以下任意两种（或以上）措施：安非他酮、马普替林、文拉法辛、氟西汀、米氮平；

（5）疗程≥4周；

（6）用药剂量不超过2006版《中国抑郁障碍防治指南》推荐的剂量；

（7）疗效评价采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）和治疗副反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale，TESS）；endprint

（8）效果指标为有效例数（或有效率），与基线相比HAMD减分率≥50%为有效；不良反应指标为不良反应发生例数（或不良反应发生率）。

排除标准：

（1）不符合上述标准的研究报告；

（2）非最终临床试验报告；

（3）联合用药或合并心理干预的研究；

（4）本研究还排除了产后抑郁症、难治性抑郁症、双相抑郁症、伴有精神病性症状的抑郁症、伴有躯体疾病的抑郁症、伴有明显激越的抑郁症、伴有焦虑的抑郁症。

3.2.2 文献来源与检索

3.2.2.1 检索策略

分别以“安非他酮”、“马普替林”、“文拉法辛”、“氟西汀”、“米氮平”为关键词或主题词检索中国期刊全文数据库（1994-2014.2）、中国生物医学文献数据库（1978-2014.2）、中文科技期刊全文数据库（1989-2014.2）、万方数据医药信息镜像系统（1997-2014.2）、数字化期刊全文数据库（1997-2014.2）；以“bupropion”、“maprotiline”、“velafaxine”、“fluoxetine”、“mirtazapine”检索PubMed（1966-2014.2）、Cochrane Library（2014年）、EMBASE（1974-2014.2）、ISI（1974-2014.2）。文献限定为“随机对照试验（randomized clinical trial）”。另外，还对纳入文献的参考文献进行了扩大检索。所有检索策略均经过多次预检索后确定。

3.2.2.2 文献筛选

文献筛选的全过程由2位研究员独立完成，如遇不一致通过讨论解决或者请第三方判断。文献筛选的过程如下：

（1）用文献管理软件EndNote X5将检索文献归类、整理，排除重复收录文献；

（2）通过阅读每篇文献的题目和摘要排除明显不符合纳入标准的研究；对于任何一篇潜在的相关研究都要求调阅全文分析；

（3）根据纳入、排除标准复核剩余研究，并详细记录排除文献原因；

（4）确定最终纳入研究文献，进入数据提取阶段。

筛选后，对每篇纳入文献按照改良JADAD量表进行质量评分。

3.2.3 统计学分析

3.2.3.1 合并效应量的估计

本研究所用效果指标为计数资料，因此合并效应量时采用比值比（odds ratio，OR），并用95%置信区间（confidential interval， CI）进行区间估计。假设检验釆用u检验，用z值和P值表示，显著性水平设定为0.05，即P<0.05时表示不同干预措施的效果差异有统计学意义，假设检验的结果用森林图呈现。

3.2.3.2 模型拟合度（model fit）检验

在网状Meta分析时，需要进行模型拟合度的检验，WinBUGS软件可以给出totresdev这个参数，此参数为表示评价模型拟合度的参数，当此参数与原数据的总数相等时表明模型拟合度较好。

4 研究结果

4.1 文献检索结果

按照前述的检索步骤和资料收集方法，共检索到相关文献537篇；利用EndNote X5文献管理软件进行剔重后，共获得文献300篇；通过阅读题目和摘要后，排除重复发表文献22篇，与本研究受试对象和干预措施不符的文献105篇，未能获得原文的4篇，共计排除131篇；对可能符合纳入排除标准169篇文献进一步阅读全文，再经过纳入标准和数据完整性进行剔选，排除掉80篇，最终纳入文献89篇（图1）。其中2个是三臂（three-arm）试验，其余87个为双臂（two-arm）试验，研究总臂数为180，共涉及抑郁症患者7007例。

本研究将分别考察5种抗抑郁药的有效率和不良反应发生率这两个指标，因此进行分类筛选后发现共有85篇文献报告了有效率数据，41篇文献报告了不良反应发生率。

4.2 网状Meta分析证据网络

本研究的网状Meta分析干预措施之间关系如图2和图3。图中的连接线表示相连接的两种干预措施之间有直接比较的证据，无连接线的两种干预措施可采用网状Meta分析进行间接比较；线的粗细表示纳入研究数目多少，圆点大小表示该干预措施的合计样本量。本研究共涉及5种干预措施：bupropion（安非他酮）、maprotiline（马普替林）、venlafaxine（文拉法辛）、mirtazapine（米氮平）、fluoxetine（氟西汀）。可以看出，在纳入有效率分析的85个研究中，将文拉法辛和氟西汀进行比较的文献数量最多，试验对象数目最多的干预措施为氟西汀。在纳入不良反应发生率分析的41个研究中，对文拉法辛和米氮平进行比较的文献数目最多，试验对象数目最多的干预措施为氟西汀。

4.3 五种抗抑郁药的有效率评价

本研究使用1条马尔科夫链，迭代40000次，设置10000次退火进行统计分析。通过对85项临床试验进行网络Meta分析，得到了5种干预措施临床有效率的OR值和95%置信区间（表1）。

结合了直接比较和间接比较的网状Meta分析结果显示，氟西汀较之文拉法辛有更高的有效率，OR文拉法辛-氟西汀=0.6741[95%CI：0.5313-0.8307]，氟西汀较之米氮平也有较高的有效率，OR氟西汀-米氮平=1.5887[95%CI：1.2369-2.0220]，差异具有统计学意义（P<0.05）。森林图见图4。模型的拟合度指数totresdev=141.6[95%CI：115.8-170.7]，与研究臂数172基本相符，但仍有一定的差异。

4.4 五种抗抑郁药的不良反应发生率评价

通过对41项临床试验进行网络Meta分析，得到了5种干预措施治疗抑郁症的不良反应发生率两两比较的OR值和95%置信区间（表2）。endprint

结合了直接比较和间接比较的网状Meta分析结果显示，服用马普替林导致不良反应的例数最少，其中OR安非他酮-马普替林=8.6945[95%CI：2.1496，26.4462]，OR马普替林-文拉法辛=0.2086[95%CI：0.0627，0.4958]，OR马普替林-氟西汀=0.2109[95%CI：0.0607，0.5422]，OR马普替林-米氮平=0.2521[95%CI：0.0773，0.6173]，差异具有统计学意义（P<0.05）。森林图见图5。模型的拟合度指数totresdev=82.98[95%CI：60.06-109.9]，与研究臂数83高度一致，表明模型拟合度非常好。

4.5 五种干预措施的排序结果

干预措施的排序是贝叶斯方法的优势，表3为基于MCMC算法得到的5种药物有效性的后验概率。按照有效例数从少到多对药物进行排序，数值越小，说明使用该药物治疗有效的概率越小。由此可以直接得出不同药物治疗有效率的优劣顺序，依次为：氟西汀>安非他酮>马普替林>文拉法辛>米氮平。从其95%的置信区间中，氟西汀也至少位于第三，表明氟西汀治疗抑郁症的有效性最好。

5 讨论

基于贝叶斯理论的网状Meta分析可以对五种干预措施进行排序，本研究显示有效率排第一的为氟西汀，其次是安非他酮和马普替林；而不良反应较少的三种药物分别为马普替林、氟西汀和米氮平。Cipriani等对全球（主要是欧洲和北美）抑郁症的网状Meta研究结果发现，米氮平、文拉法辛比氟西汀、安非他酮更有效。尽管如此，此次仅针对中国人群的研究发现，氟西汀作为新型抗抑郁药的代表，在临床有效率和不良反应发生率上具有较好的表现。此外，虽然本次研究结果表明马普替林有较高的推荐等级，但由于纳入的研究较少，要得到稳健的结论，仍有待纳入更多的头对头的研究加以验证。

由于很多客观的原因，本研究仍然存在一些明显的局限性，这些局限性可能会给研究的最终结果带来影响。进行JADAD评分发现，纳入本研究的RCT设计存在缺陷，仅有2篇文献的JADAD得分在4分及以上。综上所述，本研究引入网状Meta分析这一新的循证评价方法，对干预措施进行综合比较并排序，可对其他研究提供新的思路和借鉴。今后的研究若能纳入更多高质量的RCT，将为指导临床用药提供可靠的依据。

参考文献

[1]龚亚林，田小芹.抗抑郁药的临床应用综述[J].中国药师，2004，7（2）：149151.

[2]童建明.抗抑郁药物的发展方向[J].临床精神医学杂志，2002，12（2）：116.

[3]CiprianiA， Furukawa T A， Salanti G， et al.Comparative efficacy and acceptability of 12 newgeneration antidepressants：a multipletreatments metaanalysis[J].The Lancet， 2009，373（9665）：746758.

[4]Kriston L， Wolff A， Westphal A， et al. EFFICACY AND ACCEPTABILITY OF ACUTE TREATMENTS FOR PERSISTENT DEPRESSIVE DISORDER： A NETWORK META‐ANALYSIS[J]. Depression and anxiety， 2014.

[5]HIGGINS JPT，DEEKS JJ，ALTMAND. Chapter16： Special topics in statistics[M /OL] //HIGGINS JPT， GREEN S （editors）.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. version 5. 0. 1 [updated September2008]. （20100715）. http： //www. cochranehandbook. org.

[6]Lumley T. Network meta‐analysis for indirect treatment comparisons[J]. Statistics in medicine， 2002， 21（16）： 23132324.

[7]Edwards S J， Clarke M J， Wordsworth S， et al. Indirect comparisons of treatments based on systematic reviews of randomised controlled trials[J]. International journal of clinical practice， 2009， 63（6）： 841854.endprint

结合了直接比较和间接比较的网状Meta分析结果显示，服用马普替林导致不良反应的例数最少，其中OR安非他酮-马普替林=8.6945[95%CI：2.1496，26.4462]，OR马普替林-文拉法辛=0.2086[95%CI：0.0627，0.4958]，OR马普替林-氟西汀=0.2109[95%CI：0.0607，0.5422]，OR马普替林-米氮平=0.2521[95%CI：0.0773，0.6173]，差异具有统计学意义（P<0.05）。森林图见图5。模型的拟合度指数totresdev=82.98[95%CI：60.06-109.9]，与研究臂数83高度一致，表明模型拟合度非常好。

4.5 五种干预措施的排序结果

干预措施的排序是贝叶斯方法的优势，表3为基于MCMC算法得到的5种药物有效性的后验概率。按照有效例数从少到多对药物进行排序，数值越小，说明使用该药物治疗有效的概率越小。由此可以直接得出不同药物治疗有效率的优劣顺序，依次为：氟西汀>安非他酮>马普替林>文拉法辛>米氮平。从其95%的置信区间中，氟西汀也至少位于第三，表明氟西汀治疗抑郁症的有效性最好。

5 讨论

基于贝叶斯理论的网状Meta分析可以对五种干预措施进行排序，本研究显示有效率排第一的为氟西汀，其次是安非他酮和马普替林；而不良反应较少的三种药物分别为马普替林、氟西汀和米氮平。Cipriani等对全球（主要是欧洲和北美）抑郁症的网状Meta研究结果发现，米氮平、文拉法辛比氟西汀、安非他酮更有效。尽管如此，此次仅针对中国人群的研究发现，氟西汀作为新型抗抑郁药的代表，在临床有效率和不良反应发生率上具有较好的表现。此外，虽然本次研究结果表明马普替林有较高的推荐等级，但由于纳入的研究较少，要得到稳健的结论，仍有待纳入更多的头对头的研究加以验证。

由于很多客观的原因，本研究仍然存在一些明显的局限性，这些局限性可能会给研究的最终结果带来影响。进行JADAD评分发现，纳入本研究的RCT设计存在缺陷，仅有2篇文献的JADAD得分在4分及以上。综上所述，本研究引入网状Meta分析这一新的循证评价方法，对干预措施进行综合比较并排序，可对其他研究提供新的思路和借鉴。今后的研究若能纳入更多高质量的RCT，将为指导临床用药提供可靠的依据。

参考文献

[1]龚亚林，田小芹.抗抑郁药的临床应用综述[J].中国药师，2004，7（2）：149151.

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[4]Kriston L， Wolff A， Westphal A， et al. EFFICACY AND ACCEPTABILITY OF ACUTE TREATMENTS FOR PERSISTENT DEPRESSIVE DISORDER： A NETWORK META‐ANALYSIS[J]. Depression and anxiety， 2014.

[5]HIGGINS JPT，DEEKS JJ，ALTMAND. Chapter16： Special topics in statistics[M /OL] //HIGGINS JPT， GREEN S （editors）.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. version 5. 0. 1 [updated September2008]. （20100715）. http： //www. cochranehandbook. org.

[6]Lumley T. Network meta‐analysis for indirect treatment comparisons[J]. Statistics in medicine， 2002， 21（16）： 23132324.

[7]Edwards S J， Clarke M J， Wordsworth S， et al. Indirect comparisons of treatments based on systematic reviews of randomised controlled trials[J]. International journal of clinical practice， 2009， 63（6）： 841854.endprint

结合了直接比较和间接比较的网状Meta分析结果显示，服用马普替林导致不良反应的例数最少，其中OR安非他酮-马普替林=8.6945[95%CI：2.1496，26.4462]，OR马普替林-文拉法辛=0.2086[95%CI：0.0627，0.4958]，OR马普替林-氟西汀=0.2109[95%CI：0.0607，0.5422]，OR马普替林-米氮平=0.2521[95%CI：0.0773，0.6173]，差异具有统计学意义（P<0.05）。森林图见图5。模型的拟合度指数totresdev=82.98[95%CI：60.06-109.9]，与研究臂数83高度一致，表明模型拟合度非常好。

4.5 五种干预措施的排序结果

干预措施的排序是贝叶斯方法的优势，表3为基于MCMC算法得到的5种药物有效性的后验概率。按照有效例数从少到多对药物进行排序，数值越小，说明使用该药物治疗有效的概率越小。由此可以直接得出不同药物治疗有效率的优劣顺序，依次为：氟西汀>安非他酮>马普替林>文拉法辛>米氮平。从其95%的置信区间中，氟西汀也至少位于第三，表明氟西汀治疗抑郁症的有效性最好。

5 讨论

基于贝叶斯理论的网状Meta分析可以对五种干预措施进行排序，本研究显示有效率排第一的为氟西汀，其次是安非他酮和马普替林；而不良反应较少的三种药物分别为马普替林、氟西汀和米氮平。Cipriani等对全球（主要是欧洲和北美）抑郁症的网状Meta研究结果发现，米氮平、文拉法辛比氟西汀、安非他酮更有效。尽管如此，此次仅针对中国人群的研究发现，氟西汀作为新型抗抑郁药的代表，在临床有效率和不良反应发生率上具有较好的表现。此外，虽然本次研究结果表明马普替林有较高的推荐等级，但由于纳入的研究较少，要得到稳健的结论，仍有待纳入更多的头对头的研究加以验证。

由于很多客观的原因，本研究仍然存在一些明显的局限性，这些局限性可能会给研究的最终结果带来影响。进行JADAD评分发现，纳入本研究的RCT设计存在缺陷，仅有2篇文献的JADAD得分在4分及以上。综上所述，本研究引入网状Meta分析这一新的循证评价方法，对干预措施进行综合比较并排序，可对其他研究提供新的思路和借鉴。今后的研究若能纳入更多高质量的RCT，将为指导临床用药提供可靠的依据。

参考文献

[1]龚亚林，田小芹.抗抑郁药的临床应用综述[J].中国药师，2004，7（2）：149151.

[2]童建明.抗抑郁药物的发展方向[J].临床精神医学杂志，2002，12（2）：116.

[3]CiprianiA， Furukawa T A， Salanti G， et al.Comparative efficacy and acceptability of 12 newgeneration antidepressants：a multipletreatments metaanalysis[J].The Lancet， 2009，373（9665）：746758.

[4]Kriston L， Wolff A， Westphal A， et al. EFFICACY AND ACCEPTABILITY OF ACUTE TREATMENTS FOR PERSISTENT DEPRESSIVE DISORDER： A NETWORK META‐ANALYSIS[J]. Depression and anxiety， 2014.

[5]HIGGINS JPT，DEEKS JJ，ALTMAND. Chapter16： Special topics in statistics[M /OL] //HIGGINS JPT， GREEN S （editors）.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. version 5. 0. 1 [updated September2008]. （20100715）. http： //www. cochranehandbook. org.

[6]Lumley T. Network meta‐analysis for indirect treatment comparisons[J]. Statistics in medicine， 2002， 21（16）： 23132324.

[7]Edwards S J， Clarke M J， Wordsworth S， et al. Indirect comparisons of treatments based on systematic reviews of randomised controlled trials[J]. International journal of clinical practice， 2009， 63（6）： 841854.endprint