利妥昔单抗在淋巴瘤维持治疗中的新进展*

毕锡文 陈廷超 综述 姜文奇 审校

利妥昔单抗在淋巴瘤维持治疗中的新进展*

毕锡文①陈廷超②综述 姜文奇①审校

利妥昔单抗是第一个被批准用于淋巴瘤治疗的单克隆抗体。在弥漫大B细胞性淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等B细胞非霍奇金淋巴瘤中取得了显著疗效。对于诱导治疗获得缓解后的滤泡淋巴瘤，利妥昔单抗维持治疗可进一步改善患者预后，为治疗指南所推荐。随着淋巴瘤治疗方案的不断改进，如何更好地把握维持治疗的适应症并进一步优化现有的治疗策略，成为研究的热点。本文通过总结分析近年来的相关文献，对利妥昔单抗用于淋巴瘤维持治疗的最新进展进行综述。

利妥昔单抗 恶性淋巴瘤 维持治疗

利妥昔单抗（美罗华®）是第一个被批准用于淋巴瘤治疗的单克隆抗体，自应用于临床以来，在弥漫大B细胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）等B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗中取得了显著疗效，成为一线治疗方案中不可或缺的药物。而对于惰性非霍奇金淋巴瘤，利妥昔单抗维持治疗同样取得了良好的疗效。无论对于初治还是复发/难治性滤泡性淋巴瘤，利妥昔单抗维持治疗均显著改善了患者的无进展生存（progression-free survival，PFS），因而作为标准治疗为NCCN、ESMO等诊疗指南所推荐。然而，随着治疗方案的不断改进，对于滤泡淋巴瘤中利妥昔单抗维持治疗仍不断有新的研究和观点。与此同时，利妥昔单抗在其他类型淋巴瘤中维持治疗的作用也进行了一系列的研究。本文旨在总结近年来利妥昔单抗在淋巴瘤维持治疗中的新进展，并展望其今后在临床研究中的主要方向。

1 滤泡淋巴瘤维持治疗的新进展

对于晚期滤泡性淋巴瘤患者，在接受利妥昔单抗联合化疗诱导获得缓解后，给予利妥昔单抗维持治疗可产生进一步获益。PRIMA研究将利妥昔单抗联合化疗诱导缓解后的高肿瘤负荷FL患者随机纳入观察组和利妥昔单抗维持治疗2年组。在2013年的美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会上更新了该研究的6年随访结果，维持组的6年PFS显著优于观察组（59.2%vs.42.7%，P＜0.001），且维持组的PFS改善不受滤泡淋巴瘤国际预后指数（Follicular Lymphoma International Prognostic Index，FLIPI）影响，从而进一步肯定了高肿瘤负荷FL给予利妥昔单抗维持治疗的价值。

而对于低肿瘤负荷FL，在利妥昔单抗单药诱导缓解后，是继续给予利妥昔单抗维持，还是随访至进展后再给予利妥昔单抗治疗，目前仍存在争议。在RESORT研究中，初治低肿瘤负荷FL患者在接受4次标准剂量利妥昔单抗诱导治疗缓解后随机分为两组：即刻维持组接受利妥昔单抗的即刻维持治疗（140例），而再治疗组则随访直至疾病进展时再给予利妥昔单抗治疗（134例）。最新发表的4.5年随访结果显示，虽然再治疗组3年内使用细胞毒化疗药的患者比例高于即刻维持组（95%vs.84%，P=0.03），但两组在治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）和生存质量上并无显著差异，且即刻维持组的利妥昔单抗中位用药次数远高于再治疗组（18次vs.4次）［1］。该研究提示低肿瘤负荷FL经利妥昔单抗诱导缓解后，先进行随访，待疾病进展后再给予利妥昔单抗治疗同样是合理的治疗选择，且具有更高的性价比。早年也有一项Ⅱ期研究在复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者中对比了利妥昔单抗即刻维持和复发后再治疗的疗效，主要研究终点（定义为从进入研究至开始细胞毒药物化疗的时间）在两组之间并无显著性差异，且再治疗组使用的利妥昔单抗剂量比即刻维持组低30%［2］。事实上，此前绝大多数利妥昔单抗维持研究均将维持治疗与观察随访进行对比，但即刻维持治疗和随访至进展后按需治疗这两种策略孰优孰劣，在今后的研究中仍值得进一步探讨。

FL是生存期较长的惰性淋巴瘤，与R-CHOP方案相比，毒性更低的新诱导化疗方案越来越受到关注。既往研究表明，利妥昔单抗联合苯达莫司汀（RB方案）较R-CHOP方案可显著改善PFS，且毒性更低［3］。在惰性淋巴瘤研究组（Study group indolent lymphomas，StiL）开展的一项对比RB方案与RF方案（利妥昔单抗联合氟达拉滨）的研究中（NHL-2-2003），小样本亚组分析显示利妥昔单抗维持治疗（40例）较观察组显著改善中位总生存（未达到vs.59.3个月，P=0.010 4）和PFS（56.0个月vs.24.7个月，P＜0.001 3），不过这一结果仍有待更大样本量的随机对照研究予以证实。此外，对于老年FL患者，毒性较小的R-FND方案（利妥昔单抗、氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松）同样可产生较好的疗效。在意大利一项Ⅲ期随机对照研究中，初治老年患者（60～75）岁在接受4个周期R-FND方案续以4个周期利妥昔单抗巩固后，缓解者继续给予利妥昔单抗维持（每2个月1次，共4次）或随访观察。然而维持组较观察组并未显著提高PFS（2年PFS：81%vs.69%，P= 0.226），两组OS也无显著性差异［4］。同样，在PRIMA研究中R-FCM方案诱导化疗组（28例）也未能从利妥昔单抗维持治疗中进一步获益［5］。上述研究结果提示并非所有患者都能从利妥昔单抗维持治疗获益，诱导治疗方案是能否获益的决定因素之一。

对于复发或难治性FL，包括EORTC 20981和德国低级别淋巴瘤研究组（German Low-Grade Lymphoma Study Group，GLSG）研究在内的多项大型随机对照研究已证实，在二线治疗获得缓解后给予利妥昔单抗维持治疗可产生获益［6-8］。复发/难治性患者在二线治疗缓解后给予自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplatation，ASCT）可显著改善PFS［9］，而ASCT后接受利妥昔单抗维持治疗能否进一步获益仍有待研究。最新发表的一项研究将二线治疗后行ASCT的患者随机分至利妥昔单抗维持组（375 mg/m2，每2个月1次，共4次）和观察组，与随访观察相比，利妥昔单抗维持治疗可显著延长10年PFS（54%vs. 37%，P=0.012），但两组间OS无显著差异［10］。

既往报道利妥昔单抗维持治疗疗程从数月至2年不等，RESORT研究则维持治疗至疾病进展为止。对于何时停止维持治疗目前尚无定论。小样本回顾性研究提示在FL中利妥昔单抗维持治疗5年耐受性良好，且可能进一步改善PFS［11］。在SAKK 35/03研究中，复发或难治性FL患者接受利妥昔单抗治疗，缓解者随机分组至利妥昔单抗短期维持组（375 mg/m2，每2个月1次，共4次）或长期维持组（375 mg/m2，每2个月1次，应用5年，或应用至疾病进展或产生不可耐受性毒性），研究主要终点为无事件生存（event-free survival，EFS）［12］。在2013年ASH会议报道的最新随访结果中，长期维持组在中位EFS（7.1年vs.2.9年，P=0.004）、中位PFS（7.4年vs.3.5年，P=0.04）上均显著优于短期维持组，但OS无显著性差异。同时，利妥昔单抗长期维持并未显著增加不良反应。该项研究提示，利妥昔单抗长期维持治疗可能优于短期维持治疗。正在进行的MAINTAIN研究（NCT00877214）旨在初治惰性B细胞淋巴瘤中使用新的诱导化疗方案（6个周期RB+2个周期利妥昔单抗）获得缓解后，对比利妥昔单抗维持2年和4年之间是否存在疗效和安全性的差异，其结果值得期待。

FL患者在接受免疫化疗后给予利妥昔单抗维持治疗或90Y-替伊莫单抗巩固治疗均可显著改善PFS［13］，但何种方案获益更大目前仍无定论。2013年ASH会议报道的一项Ⅱ期随机对照研究中，初治Ⅱ～Ⅳ期FL患者在接受6个疗程R-CHOP方案化疗后随机分组至90Y-替伊莫单抗巩固治疗组或利妥昔单抗维持治疗2年组，3年随访结果显示利妥昔单抗维持治疗组的PFS显著优于90Y-替伊莫单抗巩固治疗组（77%vs.63%，P=0.044），但两组的OS无显著性差异。也有学者提出免疫放射治疗联合利妥昔单抗维持治疗可能进一步提高获益，SWOG 0801Ⅱ期临床研究正在对R-CHOP诱导治疗后使用131I-托西莫单抗联合利妥昔单抗维持治疗的有效性和安全性进行评价。

新一代的利妥昔单抗皮下注射剂型进一步提高了用药的简便性。在西班牙的一项Ⅰ期研究中，1 400 mg固定剂量的利妥昔单抗皮下注射用于FL患者的维持治疗，其谷浓度并不劣于传统的静脉注射剂型，且二者的安全性相近［14］。皮下注射剂型作为维持治疗的疗效值得进一步研究，有望为利妥昔单抗维持治疗提供更为简便的途径。

2 其他类型淋巴瘤维持治疗的新进展

一项Ⅱ期研究入组了67例慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者，在6个周期R-FCM（利妥昔单抗、氟达拉滨、环磷酰胺、米托蒽醌）方案诱导缓解后，继续给予利妥昔单抗维持治疗（每3个月1次，共2年）。在诱导化疗后完全缓解但有微小残留病变或部分缓解的患者中，21%（6/29）在维持治疗结束时改善了缓解深度。全组4年PFS和OS分别为74.8%和93.7%［15］。上述研究提示CLL患者接受利妥昔单抗维持治疗可能获益，但需要随机对照研究予以证实。一项随机对照Ⅱ期研究正在对CLL患者接受利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥诱导化疗后行利妥昔单抗维持的疗效进行评估，结果显示美罗华维持治疗组相比观察组对PFS有改善趋势，老年患者耐受良好［16］。

高强度化疗续以ASCT是套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）的一线治疗，但部分患者无法耐受此治疗。对于不能耐受者，诱导治疗后进行利妥昔单抗维持治疗可能延长疾病控制时间。在早先GLSG的一项研究中，经治疗获得缓解后的MCL患者经二次分组至利妥昔单抗维持治疗组和观察组，接受R-FCM诱导治疗的MCL患者（47例）经利妥昔单抗维持治疗后，缓解时间超过2年的患者比例显著高于观察组（45%vs.9%，P=0.049）［7］。ECOG 1405研究中，初治MCL患者在接受改良R-hyper-CVAD方案诱导化疗后，接受了利妥昔单抗维持治疗（44例）或干细胞移植（22例），中位随访4.5年结果显示，利妥昔单抗维持治疗组和干细胞移植组两组间的OS和PFS无显著性差异［17］。在欧洲一项Ⅲ期研究中，无法耐受高强度化疗的初治老年MCL患者（＞60岁）接受R-FC或R-CHOP方案化疗，随后二次随机分组至接受利妥昔单抗维持治疗组（每2个月1次，直至进展）或α干扰素治疗组，结果显示利妥昔单抗维持治疗组的中位缓解持续时间显著优于干扰素治疗组（75个月vs.27个月，P＜0.001）。并且，在接受R-CHOP诱导治疗的亚组中，利妥昔单抗维持治疗组相比于干扰素治疗组可显著改善总生存（4年OS：87%vs. 63%，P=0.005）［18］。上述研究表明，对于不耐受高强度化疗和干细胞移植的MCL患者，R-CHOP化疗后行利妥昔单抗维持治疗也可获得较好的疗效，该方案已被NCCN指南列为1类推荐。

对于初治弥漫大B细胞淋巴瘤，ECOG4494/CALGB9793研究结果已表明R-CHOP治疗后缓解的患者进行利妥昔单抗维持治疗未产生临床获益［19］。而对于复发/难治性DLBCL，CORAL研究评估了自体干细胞移植后采用利妥昔单抗维持治疗（每2个月1次，持续1年）的作用，结果显示移植后维持组（122例）和观察组（120例）的无事件生存、总生存无显著性差异，且维持组的严重不良事件发生率更高［20］。因此，无论对于初治还是复发/难治性DLBCL，现有证据均不支持行利妥昔单抗维持治疗。

3 问题与展望

在过去十余年，虽然临床研究显示利妥昔单抗维持治疗在FL等惰性淋巴瘤患者中可产生获益，并且被各大指南所推荐，但围绕利妥昔单抗维持治疗的讨论从未停止。

首先，在各项临床研究中，利妥昔单抗维持治疗的获益大多体现在无进展生存的延长，而并未对总生存产生改善。虽然2011年一项Meta分析显示利妥昔单抗维持治疗也可延长FL的总生存（HR=0.76，95%CI=0.62～0.92），但对初治患者的总生存无显著改善，且该分析并未纳入PRIMA研究的结果［21］。随着治疗方案的不断进步，FL已经成为生存期较长且进展后挽救治疗效果较好的淋巴瘤，在维持治疗不延长总生存的前提下，生存质量是否比PFS更适合作为主要研究终点值得讨论。今后在利妥昔单抗维持治疗的研究中可能需要对此给予更多关注。另外，在既往研究中利妥昔单抗维持治疗能够推迟开始细胞毒药物治疗的时间，而近年来Idelalisib、依鲁替尼等新的低毒性靶向药物逐渐用于滤泡淋巴瘤并逐渐被推向一线治疗，因此有必要重新审视利妥昔单抗维持治疗在这方面的获益。

维持治疗的个体化仍需进一步探索。既往研究大多纳入了组织病理学1～2级FL患者，而未纳入或仅纳入少数3级患者。虽然目前3级FL的治疗大多参照DLBCL，但维持治疗是否能够使该组患者获益仍有待研究。药代动力学研究提示利妥昔单抗的血清清除率在男性中显著高于女性［22］。最近发布的SEXIE-R-CHOP-14研究将男性DLBCL患者的利妥昔单抗剂量从375 mg/m2提高至500 mg/m2。以女性患者为参照，应用更高剂量的利妥昔单抗后，男性患者的预后有明显改善。利妥昔单抗维持治疗的剂量是否也应按性别做相应调整值得进一步研究。

4 结语

综上所述，在以滤泡性淋巴瘤为代表的惰性淋巴瘤中，利妥昔单抗维持治疗已成为重要的治疗方法。在维持治疗的适应症和具体方案上仍有许多问题有待今后的研究予以解答。在我国，由于医疗资源相对匮乏且分配不均，在临床实践中应当结合患者的肿瘤负荷、诱导缓解质量、经济情况等因素，合理选择利妥昔单抗维持治疗，为患者带来最大获益。

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（2014-08-04收稿）（2014-10-25修回）

（本文编辑：郑莉）

毕锡文 专业方向为恶性淋巴瘤和头颈部肿瘤的综合治疗。

E-mail：xiwen_bi@163.com

Advances in lymphoma maintenance therapy with rituximab

Xiwen BI1,Tingchao CHEN2,Wenqi JIANG1

1Department of Medical Oncology,Sun Yat-sen University Cancer Center,Guangzhou 510060,China;2Roche Pharmaceuticals, Inc.,Shanghai 201203,China

Wenqi JIANG;E-mail:jiangwq@sysucc.org.cn

Rituximab is the first monoclonal antibody that has been approved for the treatment of lymphoma.Rituximab has shown significant efficacy in the treatment of B-cell non-Hodgkin's lymphomas,such as diffuse large B-cell and follicular lymphomas. Maintenance therapy with rituximab has further improved the prognosis in patients with follicular lymphoma.These patients responded to induction treatment.This antibody treatment has been recommended in treatment guidelines.The treatment strategy for lymphoma has continuously improved.Recent studies focused on how to improve the definition of the indication for maintenance therapy and how to optimize the current maintenance regimens.In this review,we summarized the main studies and the most recent advances on rituximab maintenance therapy in patients with lymphoma.

rituximab,malignant lymphoma,maintenance therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20141313

This work was supported by The Special Funds for Strategic and Emerging Industries of Shenzhen(No.JCYJ 20120613113228732)