抗病毒治疗与病毒相关性肝细胞癌

陈志刚黄超源综述 连 芳 赵荫农 邬国斌 审校

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院肝胆外科；△广西医科大学研究生学院

综述

抗病毒治疗与病毒相关性肝细胞癌

陈志刚△黄超源△综述 连 芳 赵荫农 邬国斌 审校

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院肝胆外科；△广西医科大学研究生学院

随着医疗技术的进步，使肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的治疗得到较快发展，患者的总生存期和无瘤生存期明显延长，但复发率仍然较高。慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染被认为与HCC发生、发展及复发的关系密切，可能参与第二次致癌过程。目前抗病毒治疗在HCC的治疗中已取得一些进展，本文就此作一综述。

肝肿瘤；肝细胞癌；抗病毒治疗；乙型肝炎病毒；丙型肝炎病毒

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝脏恶性肿瘤的一种常见的形式，大多数HCC与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染有关。欧美、日本等发达国家，约60%的HCC的发生与HCV感染相关，20%与HBV相关；亚洲及非洲，60%与HBV相关，20%与HCV相关［1］。HCC的治疗方法有手术、肝移植和放化疗等，这些疗法可在一定程度上延长患者的生存期，但预后不尽人意，尤其是病毒相关性HCC的治疗，其过程往往会出现病毒的激活。而大量出现的病毒可能引起二次致癌，加快术后复发，严重影响预后。为抑制术后的病毒复制，抗病毒治疗尤为必要。目前不少研究者已对抗病毒治疗的时机、持续时间、与抗癌治疗结合等进行了探索，现综述如下。

1 肝炎病毒诱发HCC的机制

HBV/HCV感染与HCC的发生有高度相关性，但其确切致病机制仍然不明确。慢性感染能引发复杂、多层次的癌变过程，包括持续性炎症、肝细胞炎性增生、纤维化、肝硬化和肝组织结构异常等，最终导致HCC发生［1］。

病毒基因在病毒相关性HCC的发生、发展过程中扮演重要角色。病毒基因组通过与宿主细胞基因组发生整合后，通过一系列通道影响相关基因的调控转录机制，从而引发肝细胞的癌变。在HBV致癌过程中，乙型肝炎病毒x蛋白（HBx）扮演关键的角色，其致癌过程涉及β-catenin/TIMP3、miR-148a/PTEN/PI3K-AKT-mTOP、miR-602/RASSF1A、TFIIH/p53等多通道、多步骤的发展过程［1］。如图1。

HCV通过HCV蛋白诱导HCC的发生，其致癌过程同样涉及多种通道，包括miR-141/DLC1、DNMT/ATM、miR-152/DNMT1和miR-122等。如图2。

在肝细胞与HBV/HCV相关蛋白持续对抗中，细胞凋亡是关键因素。病毒将引发细胞凋亡变为病毒自身生存的一种策略，这个变化也导致HCC的发生［2］。

图1 HBx的致癌过程

图2 HCV蛋白的致癌过程

2 抗病毒疗法在HCC治疗中的重要性

大部分HCC患者存在活跃的病毒复制活动，易造成肝脏损伤，引起肝纤维化，导致肝功能失代偿发生，因此抗病毒治疗尤其重要。

2.1 抗病毒疗法预防HCC的发生

HBV/HCV慢性感染可促进HCC的发生，故应积极采取相应的干预措施。HBV感染者，若不进行任何干预，可能发展为肝硬化，进而发展为HCC。有研究者［3］通过Meta分析发现，干扰素与核苷类似物可减少HBV感染者发生HCC的风险，干扰素治疗组较对照组HCC的发生率减少34%（RR=0.66，95%CI：0.48～0.89），核苷类似物治疗组较对照组发生率减少78%（RR=0.22，95%CI：0.10～0.50）。Shen等［4］通过Meta分析比较进行与未进行抗病毒治疗患者HCC的发生率，发现前者的3年和5年癌变发生率均明显较后者低。提示对已感染病毒的患者抗病毒治疗是预防HCC发生的重要措施。有报道［5］患有肝硬化的HCV感染者，对抗病毒药物持续的病毒应答者发展为肝细胞癌的概率明显低于无病毒学反应的患者（1.5%vs6.2%），其并发晚期肝脏疾病的患者亦类似（4.2%vs17.8%）。认为持续的病毒应答与肝癌的发生呈负相关关系，降低癌变率需更高的持续性病毒学应答。

2.2 抗病毒疗法在外科手术治疗中的作用

早期HCC的首选治疗方法是手术切除，但术后复发率高，病毒是导致复发的重要因素之一。Cescon等［6］比较了感染HBV未感染HCV组、感染HCV未感染HBV组、未感染HBV和HCV组的HCC患者术后复发情况，结果感染HBV未感染HCV组的5年无瘤生存期明显较另两组低（9%vs38%、34%）。认为HBV在HCC术后复发中扮演重要角色，但HCV的作用不明显。然而有研究却得出与此相反的结论，即HCV感染型的HCC患者较HBV感染型切除术后早期复发率更高［7］。分析可能为研究对象地域不同，基因易感性存在差别所致，但无论何种结果，均显示抗病毒治疗在预防术后复发的重要性。有研究［8］发现肝切除术能激活HBV的复制，尤其是未接受抗病毒治疗的患者。而术后抗病毒治疗既能降低HCC的复发率［9］，又可提高患者总体生存率［10］和无瘤生存期［11］。此外，手术前的病毒载量也会影响预后，患者术前HBV病毒载量高（HBV DNA≥10 000 copies/ml），其总体生存率和无瘤生存期均明显较病毒载量低者降低［12］。提示手术治疗后，为抑制病毒复制，应及时进行抗病毒治疗，其对HCC患者的预后有重要的意义。

在肝移植方面，抗病毒治疗也显示有一定作用。肝移植术后的乙肝病毒再感染是普遍存在的问题，若不采取预防措施，将会增加HCC的复发率。有研究［13］报道，肝移植术后，HBV再感染者的HCC复发率较无HBV感染者高3.6倍。而移植术前应用免疫球蛋白治疗，术后HBV再感染率大为降低［14］。但免疫球蛋白毒副反应大，价格较高，目前在临床上应用不多。有研究提出拉米夫定联合免疫球蛋白治疗可获得更好的效果［15］。

2.3 抗病毒疗法在放化疗中的应用

系统化疗是不能手术的HCC患者可选的治疗手段之一，但有病毒感染史的患者，体内残存的肝炎病毒可导致预后不佳。Yeo等［16］报道病毒相关性HCC患者接受化疗后会出现病毒激活，病毒滴度呈数十倍甚至上千倍增长，引发急性肝炎，加重肝损伤，影响预后。化疗前，高病毒载量可导致重型肝炎的发生，降低患者生存率［17］。此外，病毒感染还可能与癌细胞的耐药相关。Liu等［18］报道HBV病毒中X基因能通过NF-κB通道增强癌细胞对5-FU和阿霉素的耐药性，HBV的pre-S2基因突变体则能通过诱导bcl-2基因的表达促使Huh-7细胞产生对5-FU的耐药性［19］。有研究［20］对放疗术后患者用拉米夫定抗病毒治疗，对照组未进行抗病毒治疗。结果试验组的病毒激活率明显小于对照组（2.3%vs21.8%，P＜0.05）。提示抗病毒治疗在放化疗中具有预防病毒激活、保护肝功能、增加抗癌药物的疗效和延长患者生存期等重要作用，认为病毒相关性HCC患者进行放化疗时，应积极进行抗病毒治疗。

3 抗病毒药物的应用

HBV治疗指南指出，抗病毒治疗标准以丙氨酸转氨酶水平、HBV-DNA量和组织学三方面进行评估。最近研究提示利用HBV前核心区和基础核心区基因突变进行评估值得注意［21］。血小板＜130 000个/mm3和白蛋白＜3.5 g/dl被认为是抗病毒治疗的相对禁忌证［22］。

根除肝脏的HBV是病毒治疗的最终目标，但就目前而言病毒抑制才是更现实的治疗目标。病毒抑制是用一系列药物，包括传统的干扰素、聚乙二醇干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦等，减少HBV DNA拷贝量从而减轻病毒载量。进行抗病毒治疗时，定期检测患者HBV DNA拷贝量是检测HBV感染状态或确定抗病毒药物是否有效的理想方法。值得注意的是，尽管按照抗病毒药物指南使用恩替卡韦仍能造成患者肝组织的损伤［23］。

目前全世界治疗慢性HCV的方法基本相同，即用聚乙二醇干扰素加利巴韦林疗法［24］。基因I型HCV慢性感染用三联疗法，即加入博赛泼维等蛋白酶抑制剂直接抗病毒治疗。非基因I型患者和特殊的患者，如联合HIV-HCV感染者和肝移植者，其治疗方案的选择仍未确定［25］。目前直接以病毒必需的功能蛋白为靶点、抑制HCV必需的蛋白酶活性的抗HCV药物仍在研发和测试中［26］，其中博赛泼维已在临床应用。初治患者、使用其他疗法失败以及由于干扰素的毒副反应而自行停止治疗的患者，联合应用蛋白酶抑制剂博赛泼维的三联疗法能提高抗HCV病毒50%～80%的疗效和患者治愈的概率［27］。随着HCV直接抗病毒疗法的广泛应用，耐药性病毒的产生有待解决。

RNA干扰是另一个有希望的抗病毒感染新方法。微小RNA是生理性非编码RNA，能通RNA干扰机制控制基因的表达，在HBV/HCV感染过程中起关键性作用［28］。在乙型肝炎发展为肝硬化最终到HCC的发展过程中，细胞内微小RNA的模式也会随之变化。虽然HBV是DNA型病毒，HCV是RNA型病毒，但是微小RNA能控制RNA和DNA的复制［29］，因此研究一种对HBV和HCV都有效的药物值得期待。

4 小结

HBV/HCV的流行在世界范围内呈现多样化的趋势，与HCC的发病率呈平行发展态势。当前，HCV慢性感染显示出增长趋势，将来可能取代HBV感染成病毒性肝脏疾病包括病毒相关性HCC的主要病因。病毒慢性感染是从肝硬化发展为HCC独立的诱发因素，也是HCC术后复发的主要诱因。抗病毒治疗可减少HCC的发生风险及预防术后复发，可通过抑制病毒激活保护肝功能，为二次治疗提供肝功能储备，延长生存期。目前，病毒抑制仍是控制HCC患者病毒感染理想的治疗目标，HBV/HCV的感染已经有标准的治疗方法和可供选择的商业化药物。然而，由药物所导致的肝损伤等毒副反应及病毒对相关药物产生的耐药性限制了一些药物的使用，阻碍抗病毒治疗。期待将来研发更多疗效好、毒副反应小的抗病毒药物，与抗癌治疗结合，更好地预防及控制HCC。

［1］ Arzumanyan A，Reis HM，Feitelson MA.Pathogenic mechanisms in HBV-and HCV-associated hepatocellular carcinoma［J］.Nat Rev Cancer，2013，13（2）：123-135.

［2］ Rapicetta M，Ferrari C，Levrero M.Viral determinants and host immune responses in the pathogenesis of HBV infection［J］.J Med Virol，2002，67（3）：454-457.

［3］ Sung JJ，Tsoi KK，Wong VW，et al.Meta-analysis：Treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma［J］. Aliment Pharmacol Ther，2008，28（9）：1067-1077.

［4］ Shen YC，Hsu C，Cheng CC，et al.A critical evaluation of the preventive effect of antiviral therapy on the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C or B：a novel approach by using meta-regression［J］.Oncology，2012，82（5）：275-289.

［5］ Morgan RL，Baack B，Smith BD，et al.Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma：a metaanalysis of observational studies［J］.Ann Intern Med，2013，158（5 Pt 1）：329-337.

［6］ Cescon M，Cucchetti A，Grazi GL，et al.Role of hepatitis B virus infection in the prognosis after hepatectomy for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis：a Western dual-center experience［J］. Arch Surg，2009，144（10）：906-913.

［7］ Sasaki Y，Yamada T，Tanaka H，et al.Risk of recurrence in a longterm follow-up after surgery in 417 patients with hepatitis B-or hepatitis C-related hepatocellular carcinoma［J］.Ann Surg，2006，244（5）：771-780.

［8］ Huang L，Li J，Lau WY，et al.Perioperative reactivation of hepatitis B virus replication in patients undergoing partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma［J］.J Gastroenterol Hepatol，2012，27（1）：158-164.

［9］ Wu CY，Chen YJ，Ho HJ，et al.Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma recurrence following liver resection［J］.JAMA，2012，308（18）：1906-1914.

［10］Ke Y，Ma L，You XM，et al.Antiviral therapy for hepatitis B virusrelated hepatocellular carcinoma after radical hepatectomy［J］.Cancer Biol Med，2013，10（3）：158-164.

［11］Chan AC，Chok KS，Yuen WK，et al.Impact of antiviral therapy on the survival of patients after major hepatectomy for hepatitis B virusrelated hepatocellular carcinoma［J］.Arch Surg，2011，146（6）：675-681.

［12］Yang T，Lu JH，Zhai J，et al.High viral load is associated with poor overall and recurrence-free survival of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative resection：a prospective cohort study［J］.Eur J Surg Oncol，2012，38（8）：683-691.

［13］Campsen J，Zimmerman M，Trotter J，et al.Liver transplantation for hepatitis B liver disease and concomitant hepatocellular carcinoma in the United States With hepatitis B immunoglobulin and nucleoside/nucleotide analogues［J］.Liver Transplantation，2013，19（9）：1020-1029.

［14］Yoshida H，Kato T，Levi DM，et al.Lamivudine monoprophylaxis for liver transplant recipients with non-replicating hepatitis B virus infection［J］.Clinical Transplantation，2007，21（2）：166-171.

［15］ Rao W，Wu X，Xiu D.Lamivudine or lamivudine combined with hepatitis B immunoglobulin in prophylaxis of hepatitis B recurrence after liver transplantation：a meta-analysis［J］.Transplant International，2009，22（4）：387-394.

［16］ Yeo W，Lam KC，Zee B，et al.Hepatitis B reactivation in patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy［J］. Annals of Oncology，2004，15（11）：1661-1666.

［17］Yeo W，Mo FK，Chan SL，et al.Hepatitis B viral load predicts survival of HCC patients undergoing systemic chemotherapy［J］.Hepatology，2007，45（6）：1382-1389.

［18］Liu Y，Lou G，Wu W，et al.Involvement of the NF-kappaB pathway in multidrug resistance induced by HBx in a hepatoma cell line［J］. Journal of Viral Hepatitis，2011，18（10）：e439-446.

［19］Hung JH，Teng YN，Wang LH，et al.Induction of bcl-2 expression by hepatitis B virus pre-S2 mutant large surface protein resistance to 5-fluorouracil treatment in Huh-7 cells［J］.PloS One，2011，6（12）：e28977.

［20］Kim JH，Park JW，Kim TH，et al.Hepatitis B virus reactivation after three-dimensional conformal radiotherapy in patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，69（3）：813-819.

［21］ Baha W，Ennaji MM，Lazar F，et al.HBV genotypes prevalence，precore and basal core mutants in Morocco［J］.Infect Genet Evol，2012，12（6）：1157-1162.

［22］ Tong MJ，Hsu L，Chang PW，et al.Evaluation of current treatment recommendations for chronic hepatitis B：a 2011 update［J］.J Gastroenterol Hepatol，2011，26（5）：829-835.

［23］Kondo M，Kitada N，Kobayashi M，et al.A case of drug-induced liver injury caused by entecavir for treatment of hepatitis B virus reactivation during RCHOP in a patient with non-Hodgkin lymphoma［J］. Gan To Kagaku Ryoho，2009，36（7）：1199-1201.

［24］ Ford N，Kirby C，Singh K，et al.Chronic hepatitis C treatment out

comes in low-and middle-income countries：a systematic review and

meta-analysis［J］.Bull World Health Organ，2012，90（7）：540-550.［25］Sarrazin C，Hezode C，Zeuzem S，et al.Antiviral strategies in hepatitis C virus infection［J］.Journal of Hepatology，2012，56（Suppl 1）：S88-100.

［26］Pockros PJ.Interferon-free hepatitis C therapy：how close are we［J］. Drugs，2012，72（14）：1825-1831.

［27］Poordad F，Dieterich D.Treating hepatitis C：current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents［J］.Journal of Viral Hepatitis，2012，19（7）：449-464.

［28］ Keck K，Volper EM，Spengler RM，et al.Rational design leads to more potent RNA interference against hepatitis B virus：factors effecting silencing efficiency［J］.Mol Ther，2009，17（3）：538-547.

［29］Ivacik D，Ely A，Arbuthnot P.Countering hepatitis B virus infection using RNAi：how far are we from the clinic?［J］.Reviews in Medical Virology，2011，21（6）：383-396.

［2013-12-23收稿］［2014-03-14修回］［编辑 罗惠予］

735.7

A

1674-5671（2014）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.02.25

广西医疗卫生科研基金资助重点课题（重201208）【通信作者】邬国斌。E-mail：gb.wu@139.com