205例初治转移性乳腺癌的临床病理特点和生存分析*

王 芳 郝春芳 贾勇圣 刘晓东 佟仲生

205例初治转移性乳腺癌的临床病理特点和生存分析*

王 芳 郝春芳 贾勇圣 刘晓东 佟仲生

目的：探讨转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的临床病理特征及生存预后。方法：收集2008年1月至2010年12月天津医科大学肿瘤医院205例乳腺癌根治术后出现复发及转移的初治患者的临床资料，对其临床病理特征及生存情况进行回顾性分析。结果：205例初治MBC患者的中位生存期为32（1～132）个月，分子分型为Luminal A、Luminal B、HER-2过表达型和三阴型乳腺癌，其中位生存期分别为36（4～132）、32（7～122）、29（1～85）和24（1～98）个月。单因素和多因素分析显示，淋巴结转移、临床分期、分子分型、内脏转移、首发转移部位数目均与转移性乳腺癌患者的预后有关（P＜0.05）。淋巴结转移、临床分期、分子分型及内脏转移是影响转移性乳腺癌患者预后的独立因素（P＜0.05）。结论：淋巴结转移、临床分期、三阴型乳腺癌及内脏转移是影响不良预后的独立因素，对判断预后和制定个体化治疗提供了重要依据，并对今后临床工作的开展具有指导意义。

乳腺癌 转移 预后

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，乳腺癌患者术后30%～50%出现局部复发或远处转移。大部分转移性乳腺癌（MBC）患者难以治愈，中位生存时间为18～24个月。本研究回顾分析205例初治MBC患者的临床病理特征和预后，为临床诊治工作提供一定参考。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2008年1月至2010年12月天津医科大学肿瘤医院乳腺内科收治的乳腺癌根治术后出现复发及转移的初治患者205例，均具备完整的病历和随访资料。经病理组织学确诊为乳腺癌，分期方法采用美国癌症联合委员会（AJCC）乳腺癌TNM分期（第6版）。肿瘤转移部位经B超、CT、MRI、放射性核素扫描或正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）/CT证实。

1.2 方法

1.2.1 分子分型分类标准 对原发乳腺癌或转移病灶的组织标本行ER、PR和HER-2免疫组织化学方法检测。ER、PR阳性指免疫组织化学染色阳性细胞在10%以上者。免疫组织化学染色显示HER-2（+++）被判定为阳性；（++）者采用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）进行验证，FISH结果阳性判定为阳性，相反则判定为阴性。根据乳腺癌受体的表达结果将乳腺癌分为4个亚型：Luminal A型（ER阳性和/或PR阳性和HER-2阴性）、Luminal B型（ER阳性和/PR阳性和HER-2阳性）、HER-2过表达型（ER和PR阴性、HER-2阳性）及三阴型（ER、PR和HER-2均阴性）。

1.2.2 随访 采用门诊定期复查、信访和电话相结合的方式，随访至患者死亡或截止日期为2013年10月。预后评价指标为转移后总生存期（metastases-overall survival，M-OS）及无远处转移间期（metastases free interval，MFI）。M-OS指从首次出现复发和转移至肿瘤相关性死亡的时间。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。各组数据间的比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法计算生存率并绘制生存曲线，双侧Log rank检验比较组间差异，采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 初治MBC患者的临床病理特征

205例患者均为女性，Luminal A型为91例（44.4%）、Luminal B型为45例（22.0%）、HER-2过表达型为31例（15.1%）、三阴型为38例（18.5%）。乳腺癌各分子分型患者的年龄、临床分期、绝经状况、淋巴结转移、首发转移部位、首发转移部位数目和解救治疗的差异均无统计学意义，各分子分型患者的病理分型及中位MFI差异具有统计学意义（P＜0.05）。205例初治MBC患者的中位MFI为24个月，Luminal A、Luminal B、HER-2过表达型和三阴型患者的中位MFI分别为38、23、14和21个月。Luminal A型患者的无远处转移时间最长，而HER-2过表达型患者的无远处转移时间最短（P＜0.05，表1）。

2.2 初治MBC患者的生存情况

患者的中位M-OS为32（1～132）个月。淋巴结转移阳性和阴性患者的中位M-OS分别为29和47个月，淋巴结转移阴性的中位M-OS明显优于淋巴结转移阳性的患者。临床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的中位M-OS分别为41、35、32和24个月，Ⅳ期患者的M-OS明显低于Ⅰ期患者。Luminal A、Luminal B、HER-2过表达型和三阴型患者的中位M-OS分别为36、32、29和24个月，三阴型患者的M-OS明显低于Luminal A型患者（图1A）；首次有、无内脏转移患者的中位M-OS分别为26和45个月（图1B）。首次转移部位数目单发和多发患者的中位M-OS分别为36和26个月，首次单发转移患者的M-OS明显优于首次多发转移患者，且差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。2.3 MBC患者预后的单因素和多因素分析

应用Kaplan-Meier法对可能影响患者预后生存的因素进行分析。结果显示淋巴结转移、临床分期、分子分型、内脏转移、首发转移部位数目均与转移性乳腺癌患者的预后有关。多因素分析结果显示淋巴结转移、临床分期、分子分型及内脏转移是转移性乳腺癌患者预后的独立影响因素（P＜0.05，表3）。

表1 205例MBC临床病理特征比较Table 1 Comparison of clinicopathologic features among 205 patients with different MBC types

表1 205例MBC临床病理特征比较 （续表1）Table 1 Comparison of clinicopathologic features among 205 patients with different MBC types （Continued table1）

图1 205例初治MBC患者不同分子分型及内脏转移情况总生存时间比较Figure 1 Comparison of M-OS among 205 patients with pretreated MBC based on molecular subtypes and visceral metastases

表2 MBC患者预后的单因素分析Table 2 Univariate analysis of prognosis among 205 patients with pretreated MBC

表3 MBC患者M-OS的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of M-OS related prognostic factors among 205 patients with first-treated MBC

3 讨论

一般认为MBC的中位OS为2～3年，Andre等［1］报道MBC患者的中位总生存期为45个月，转移后中位生存期为29个月，Chang等［2］报道乳腺癌患者转移后中位生存期为17.8个月。本研究结果显示，MBC患者的中位总生存期为64个月，转移后中位生存期为32个月，较上述研究的生存期长。在不同的研究中，MBC患者的生存差异可能与研究对象的人种、随访时间、研究阶段、新药的开发应用等因素有关。

远处转移是影响乳腺癌患者预后的重要因素，而不同的转移部位和转移数目与预后密切相关。Geiger等［3］报道232例MBC中淋巴结阴性患者占27.6%，Luminal A和Luminal B型占75%，HER-2过表达型占34%，三阴型占6.5%，内脏转移患者占50.9%，首发转移部位分别为骨转移占27.2%、肝转移占22.3%、肺转移占18.6%。本研究结果显示，Luminal A型占44.4%，Luminal B型占22.0%，三阴型占18.5%，HER-2过表达型占15.1%。Carey等［4］回顾分析496例乳腺癌，其中Luminal A型占51.4%，Luminal B型占15.5%，HER-2过表达型占6.7%，Basal-like型占20.2%，不能分型者占6.3%，与本研究的结果相似。

本研究结果显示，内脏转移和多发转移者生存时间明显较短，显示内脏转移是独立的预后影响因素。Solomayer等［5］发现，骨转移者总生存时间和转移后生存时间显著长于内脏转移者。其他研究也证明内脏转移可作为独立的预后不良因素，是影响MBC患者的独立预后因素［2，6-7］。另外，有研究报道远处转移部位数目是影响乳腺癌患者预后的重要因素［5，8］。Geiger等［3］报道内脏转移数目与预后有关，单发转移生存期为60个月，多发转移生存期为36个月，与本研究的结论一致。对于乳腺癌患者，早期发现复发或转移病灶，并接受积极的解救治疗显得尤为重要。然而，MBC为不可治愈的恶性疾病，如何延长此类患者的生存期及改善生存质量，还有待于进一步的药物开发和治疗技术的改进。

乳腺癌患者的分子分型与生存预后密切相关。研究报道，不同分子分型中HER-2过表达型乳腺癌患者的预后最差，其生存时间明显短于其他类型患者［9-10］。本研究显示Luminal A和Luminal B型患者较三阴型和HER-2过表达型预后佳。其中Luminal A型的预后最佳，中位M-OS为36个月，而三阴型的预后最差，中位M-OS为24个月且差异具有统计学意义。Geiger等［3］报道三阴型乳腺癌患者的预后最差，中位M-OS仅为16个月。三阴型可作为独立预测MBC预后的因素，与本研究的结果一致。目前乳腺癌的分子分型尚未完善，不同的检测技术方法和标准也将影响分子分型的结果，进而影响患者的预后。Luminal型乳腺癌激素受体表达为阳性，属于内分泌治疗敏感的类型，其生存期在乳腺癌中最长。研究表明，对于HER-2过表达的乳腺癌患者采用曲妥珠单抗治疗可使此类患者显著受益［11-12］。三阴型乳腺癌患者由于ER、PR和HER-2受体表达均为阴性，只能选择以化疗为主的解救治疗，而不能采用内分泌和靶向治疗，因而如何改善此部分患者的预后仍有待进一步研究。

综上所述，淋巴结转移、临床分期、分子分型及内脏转移是MBC预后的独立影响因素，为判断预后和制定个体化治疗提供了重要的依据，对今后的临床工作开展具有重大的指导意义。因此，早期发现复发和转移对于MBC患者的治疗可能有重要的临床意义。

1 Andre F,Slimane K,Bachelot T,et al.Breast cancer with synchronous metastases：trends in survival during a 14-year period[J].J Clin Oncol,2004,22(16)：3302-3308.

2 Chang J,Clark GM,Allred DC,et al.Survival of patients with metastatic breast carcinoma：importance of prognostic markers of the primary tumor[J].Cancer,2003,97(3)：545-553.

3 Geiger S,Cnossen JA,Horster S,et al.Long-term follow-up of patients with metastatic breast cancer：results of a retrospective,single-center analysis from 2000 to 2005[J].Anticancer Drugs,2011, 22(9)：933-939.

4 Carey LA,Perou CM,Livasy CA,et al.Race,breast cancer subtypes,and survival in the Carolina Breast Cancer Study[J].JAMA, 2006,295(21)：2492-2502.

5 Solomayer EF,Diel IJ,Meyberg GC,et al.Metastatic breast cancer：clinical course,prognosis and therapy related to the first site of metastasis[J].Breast Cancer Res Treat,2000,59(3)：271-278.

6 Khanfir A,Lahiani F,Bouzguenda R,et al.Prognostic factors and survival in metastatic breast cancer：A single institution experience [J].Rep Pract Oncol Radiother,2013,18(3)：127-132.

7 Kim H,Choi DH,Park W,et al.Prognostic factors for survivals from first relapse in breast cancer patients：analysis of deceased patients[J].Radiat Oncol J,2013,31(4)：222-227.

8 Liu MT,Huang WT,Wang AY,et al.Prediction of outcome of patients with metastatic breast cancer：evaluation with prognostic factors and Nottingham prognostic index[J].Support Care Cancer, 2010,18(12)：1553-1564.

9 Bauer KR,Brown M,Cress RD,et al.Descriptive analysis of estrogen receptor(ER)-negative,progesterone receptor(PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer,the so-called triple-negative phenotype：a population-based study from the California Cancer Registry[J].Cancer,2007,109(9)：1721-1728.

10 Kenneche H,Yerushalmi R,Woods R,et al.Metastatic behavior of breast cancer subtypes[J].J Clin Oncol,2010,28(20)：3271-3277.

11 Smith I,Procter M,Gelber RD,et al.2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER-2 positive breast cancer：a randomized controlled trial[J].Lancet,2007,369(9555)：29-36.

12 Romond EH,Perez EA,Bryant J,et al.Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J].N Engl J Med,2005,353(16)：1673-1684.

（2014-03-17收稿）

（2014-06-17修回）

Clinicopathologic features and prognostic factors of 205 patients with pretreated metastatic breast cancer

Fang WANG,Chunfang HAO,Yongsheng JIA,Xiaodong LIU,Zhongsheng TONG

Zhongsheng TONG;Email:tonghang@medmail.com.cn
Department of Internal Medicine for Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060, China.
This study was supported by KeyAnticancer Technologies R&D Program of Tianjin(No.12ZCDZSY16200).

Objective:To analyze the prognostic factors in patients with metastatic breast cancer(MBC).Methods:A total of 205 patients with pretreated MBC were included in this study.These patients were admitted to the Tianjin Medical University Cancer Institute&Hospital and had undergone radical surgery of breast cancer between January 2008 and December 2010.The clinicopathologic information of the patients was collected in this retrospective analysis.Results:The median overall survival of the patients was 32 months(1 month to 132 months).Luminal A,Luminal B,HER-2 overexpression,and triple-negative patients had a median overall survival of 36 months(4 months to 132 months),32 months(7 months to 122 months),29 months(1 month to 85 months),and 24 months (1 month to 98 months),respectively.Univariate analysis showed that lymph node metastases,clinical stage,molecular type,visceral disease,first multiple metastatic sites,and shorter metastasis-free interval were significantly associated with poor outcomes.In multivariate analysis,lymph node metastases,clinical stage,molecular type,visceral metastasis,and the number of first metastatic sites were significant predictors of patient survival.Conclusion:Lymph node metastasis,clinical stage,triple-negative breast cancer,and visceral metastasis were used as independent poor prognostic indicators for survival in patients.Results of this study may assist physicians in evaluating the survival potential and determining the appropriate therapeutic strategy for MBC patients.

breast cancer,metastasis,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20140428

天津医科大学肿瘤医院乳腺内科，国家肿瘤临床医学研究中心，乳腺癌防治教育部重点实验室，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

*本文课题受天津市科技计划项目（编号：12ZCDZSY16200）资助

佟仲生 tonghang@medmail.com.cn

王芳 在读硕士研究生。专业方向为乳腺癌临床及基础治疗，肿瘤信号转导通路机制等。

E-mail：wf1988620@163.com