剂量调整的EPOCH方案治疗初治血管免疫母T细胞淋巴瘤的前瞻性研究

仲凯励 苏 航 肖秀斌 刘 静 鲁 云 陈喜林 达 永 路春蕾张伟京

剂量调整的EPOCH方案治疗初治血管免疫母T细胞淋巴瘤的前瞻性研究

仲凯励 苏 航 肖秀斌 刘 静 鲁 云 陈喜林 达 永 路春蕾张伟京

目的：前瞻性研究剂量调整的EPOCH方案对初治血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）患者的疗效及不良反应。方法：选择2008年9月至2012年9月中国军事医学科学院附属307医院确诊的初治AITL患者9例。全组患者均接受剂量调整的EPOCH方案一线化疗。结果：全组患者发病中位年龄54岁，男∶女为2∶1，88.9%为Ann-Arbor stageⅢ～Ⅳ期，77.8%合并B症状。初诊时伴有贫血的患者占66.7%，LDH或β2微球蛋白升高占55.6%。EPOCH方案近期疗效CR率22.2%，总反应率66.7%。中位随访20个月，4年PFS和OS分别为11.1%和33.3%，中位生存时间19个月。EPOCH方案化疗主要不良反应为血液学毒性，3～4度粒细胞减少和血小板减少分别为77.8%和33.3%，44.4%的患者出现粒细胞缺乏伴发热。结论：剂量调整的EPOCH方案一线治疗AITL患者较传统CHOP方案未见明显生存获益。主要不良反应为血液学毒性，并可以耐受。

血管免疫母T细胞淋巴瘤 EPOCH方案 初治 化疗

血管免疫母T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）是NK/T细胞淋巴瘤中的少见亚型。2012年李小秋等［1］对全国10 002例恶性淋巴瘤病理类型分析中，AITL约占全部恶性淋巴瘤的3%，占NK/T细胞淋巴瘤的12%。而在欧美国家，AITL占全部NK/T细胞淋巴瘤的18%。由于发病率较低，临床实践对认识有限，治疗无统一规范。目前美国国家癌症综合网（national comprehensive cancer network，NCCN）指南将其放入外周T细胞淋巴瘤中，一线治疗推荐临床研究，其次考虑多药联合化疗。

既往研究显示CHOP方案作为一线治疗方案，对外周T细胞淋巴瘤疗效欠佳，5年生存仅32%左右［2］。进一步研究显示加用依托泊苷能够提高AITL患者无事件生存率，但对总生存率无明显影响［3］。目前针对AITL一线化疗方案的前瞻性研究较少，为了初步探讨血管免疫母T细胞淋巴瘤的一线治疗方案，本中心进行了一项前瞻性单臂研究，入组了初治AITL患者9例，采用剂量调整的EPOCH方案（Dose-Adjusted EPOCH，DA-EPOCH）治疗，分析其疗效和不良反应如下。

1 材料与方法

1.1 入组条件和病例资料

前瞻性研究入组初治AITL患者，年龄≥18岁，所有病例均经病理形态学和免疫组织化学确诊，血象和重要器官功能无明显异常，并在本院接受系统性治疗。收集的临床资料包括性别、年龄、临床表现、ECOG评分、病理形态学和免疫组织化学、临床分期、国际预后指数（international prognostic index，IPI）、初次确诊日期、治疗方案、疗效、生存时间、无病生存时间、死亡原因等。排除合并其他恶性肿瘤，既往曾行化放疗治疗，合并活动性感染（细菌、真菌、病毒），以及合并中枢神经系统受侵的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 全部行DA-EPOCH方案治疗。DA-ECHOP方案：环磷酰胺750 mg/m2，d6；吡柔比星10 mg/m2·d，d1～4；长春新碱0.4 mg/m2/d，d1～4；依托泊苷50 mg/m2·d，d1～4（吡柔比星、长春新碱、依托泊苷加入500 mL NaCl注射液中持续静滴24 h×4 d）；强的松100 mg，d1～5；每21 d为1个周期。

根据患者具体情况，化疗6～8个周期后，每2个周期复查疗效，达到部分缓解（partial remission，PR）或完全缓解（complete remission，CR）的患者进入随访。未达到CR或PR的患者则出组。由于全组9例患者中有8例均为Ⅲ/Ⅳ期患者，余1例Ⅱ期患者化疗后进展，均未进行局部放射治疗。

1.2.2 诊断和疗效标准 所有患者均采用浅表淋巴结活检获取病理标本，并经过有经验的淋巴瘤病理学专家结合形态学、免疫组织化学确诊或复诊。诊断采用（2008年）WHO造血与淋巴组织肿瘤诊断标准。临床分期采用Ann-arbor分期。疗效标准采用NCCN推荐，分别为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、病情进展（progressive disease，PD）。

1.2.3 随访 所有患者均随访至2013年12月31日，无失访。疾病进展时间计算系从疾病确诊之日起至初次缓解后疾病进展之日。生存时间计算系从疾病确诊之日起至末次随访之日或死亡日。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件包进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier方法。以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特点

2008年9月至2012年9月入组本院确诊的初治AITL患者9例（表1、2）。全组均为中老年患者，中位年龄54岁，其中60岁以上患者占33.3%，其中男、女比例为2∶1。有近50%的患者发病时出现全身丘疹或斑丘疹，部分伴有瘙痒，高于其他类型淋巴瘤，提示皮肤广泛受侵为本病特征之一。脾脏受侵比例也较高，一半的患者均有不同程度脾脏受侵或脾脏肿大，伴有浆膜腔积液的患者比例较低。大部分患者确诊时均伴有B组症状，除1例外，均为Ⅲ～Ⅳ期患者，绝大多数患者IPI评分均≥2，提示AITL患者确诊时多数病变侵犯广泛，临床分期晚。

由于AITL的病理诊断有一定难度，常有就诊延迟及误诊。本组患者中从出现临床症状到确诊中位时间2（1～12）个月，2例患者初次病理诊断为淋巴结反应性增生，1例诊断淋巴结反应性增生或Castleman病，1例患者初次诊断病理不能明确。4例患者中2例初次为针吸活检，再经过切除活检后确诊，2例经过两次活检后确诊，提示AITL的病理诊断较困难，常需要有经验的病理医师确诊或会诊，同时针吸活检不利于确诊，建议尽量切除活检。

2.2 实验室检查

本组患者实验室检查异常情况见表3。其中贫血患者较多（66.7%），血红蛋白71～109 g/L；多数患者伴有血沉加快，25～97 mm/h；初诊时即有明显的D-二聚体升高，349～5 976 ng/mL，占88.9%；β2微球蛋白升高和LDH升高的患者均占55.6%，β2微球蛋白最高5.1 mg/L，LDH最高346 U/L。从本组患者实验室检查结果可以看出，AITL患者初次诊断时常有贫血，伴有LDH和β2微球蛋白的升高，并有出凝血功能的异常，尤其是本组患者异常比例更高，提示肿瘤细胞活跃。全组患者中有2例同时伴有溶血性贫血，和高丙种球蛋白血症，这也是AITL的特征之一。

2.3 治疗方法和疗效

所有患者均在本院一线接受了DA-EPOCH方案全身化疗，平均化疗4.7个周期。一线化疗后全组患者CR率22.2%（2/9），PR率44.4%（4/9），总反应率66.7%（6/9），1例SD，总的临床获益率77.8%。其余2例患者一线化疗后PD。

中位随访20（5～58）个月。全组患者的4年PFS为11.1%，OS为33.3%（图1），中位生存时间19（7～58）个月。截至随访结束时，全组患者共有6例患者死亡，其中5例死于肿瘤进展，1例因并发肺部感染死亡。

表1 9例患者的临床特征Table 1 Clinical characteristics of nine patients

表2 9例患者临床特征与文献相比较Table 2 Comparison of characteristics between nine patients and reports

表3 9例患者实验室检查异常情况Table 3 Abnormal results of lab examination for nine patients

2.4 DA-EPOCH方案不良反应

9例患者经过DA-EPOCH方案化疗后的不良反应见表4。主要的不良反应是血液学毒性，其中3～4度粒细胞减少最高，其次是贫血和血小板减少，有4s4.4%的患者出现粒缺伴发热。非血液学毒性都较轻，发生率较低，其中3～4级反应包括2例低钾，1例腹泻和1例转氨酶升高（同时合并活动性乙肝）。有2例严重不良反应，包括1例4度的粒缺伴发热，1例低血容量性休克。但是未发生治疗相关死亡。此外，1例患者出现带状疱疹。所有不良反应经过治疗后均恢复正常或1～2级。

图1 9例AITL患者的无病生存和总生存曲线Figure 1 Progression-free and overall survival curve of nine cases of AITL

表4 9例患者DA-EPOCH化疗后不良反应发生率Table 4 Adverse events of nine AITL patients undergoing chemotherapy of EPOCH regimen

3 讨论

近年来对AITL的临床特征有了深入的了解，2014年回顾性分析1 207例AITL患者［4］，中位年龄69岁，男性略多于女性，Ⅲ/Ⅳ期患者约占79.5%。本组患者中位年龄54岁，男女比高于文献报道，Ⅲ/Ⅳ期患者比例接近，与国内研究类似［5］。AITL初次发病时常伴有B组症状，容易合并皮肤受侵、肝脾肿大等，大部分患者同时伴有免疫功能异常，部分合并溶血性贫血［6］。结合本组患者，同时伴有B组症状、皮疹、脾大的患者在50%以上，且实验室检查伴有血沉加快、LDH和β2微球蛋白的升高。说明本组患者肿瘤合并症较多，病变活跃。

目前AITL患者无标准一线治疗方案。常规化疗一线治疗仍以CHOP或含蒽环类药物的方案为主，总结近年来的大宗病例回顾性分析［4］，3年OS在25%～57%，平均5年OS约30%，无论是ACVBP、CHOP、还是m-BACOD方案均无明显优势，提示AITL患者预后差，生存期短［7］。本研究回顾性对AITL瘤的临床研究结果显示，21例患者经过不同方案化疗后，5年的OS为29%［5］。Federico等［8］对分析了国际T细胞计划中243例AITL患者，82%接受含蒽环类药物的联合化疗，5年的无失败生存率18%，OS为32%。Schmitz等［3］总结343例外周T细胞淋巴瘤，其中AITL 28例，结果在CHOP方案的基础上加用依托泊苷（CHOPE），仅提高了年轻、LDH正常患者的无事件生存率，对其他亚组和总OS无显著影响。是否加用依托泊苷后更有利于AITL患者的预后，尚无定论。多数研究均回顾性分析多种化疗方案混合治疗AITL的结果，目前缺乏前瞻性的研究结果。

DA-EPOCH方案中不仅在CHOP方案的基础上加用了依托泊苷，且用药方式为低浓度长时间用药，早在1993年就有研究提示，同样的化疗方案改为持续静脉输注后，能够克服肿瘤细胞耐药，对复发的患者有效。2001年一项研究报道，83例复发的NHL患者，DA-EPOCH方案总反应率为57%（CR 24%）。本研究前瞻性评价DA-EPOCH方案一线治疗AITL，结果CR率22.2%，总反应率66.7%，与既往报道类似。即使是CHOP方案在一些研究中总反应率也可以高达75%［9］，但是总生存率仍不理想。本研究中位随访20个月，4年PFS为11.1%，OS为33.3%，中位生存时间19个月。说明DA-EPOCH方案也未能改善本组AITL患者的预后。

进一步分析本组患者生存时间短，长期生存率低的原因。既往研究显示［8］IPI评分≥2是重要的预后因素，在大组病例分析中，IPI≥2患者5年OS仅为22%，而IPI＜2患者能够达到44%。结合本组患者除1例外，IPI均≥2，提示预后不佳。Xu等［4］对1 207例AITL患者的综合分析显示，年龄（＜50或＞70）、性别（男性）、临床分期晚（Ⅲ/Ⅳ期）是AITL患者的不良预后因素，与种族、诊断和治疗的时间无关。日本的研究［10］分析了207例AITL，主要不良预后因素包括白细胞＞1.0×104mm3贫血，血小板减少和结外受累部位＞1个。而在本研究中，年龄（＜50或＞70）占66.7%，性别（男性）占66.7%，临床分期Ⅲ/Ⅳ期占88.9%，贫血占66.7%，说明本组患者不良预后因素的患者比例较高，也影响了长期生存率。

本研究中的主要不良反应为血液学毒性，3～4度粒细胞减少和血小板减少分别为77.8%和33.3%，与文献报道72%和25%接近［11］。非血液学毒性都较轻，发生率较低。

本组患者DA-EPOCH方案一线化疗并未获得理想的长期生存，综合文献结果进一步验证了含有蒽环类药物的方案不适用与AITL的一线治疗。近年来苯达莫斯汀、氟达拉滨等药物也应用于AITL的治疗［12］，其中苯达莫斯汀治疗难治复发AITL 32例，尽管总反应率达到50%，但总生存时间仅有6个月。英国多中心研究采用氟达拉滨联合环磷酰胺一线治疗15例AITL患者，总反应率60%，中位生存时间18.2个月，与本组患者接近，其生存时间也不优于CHOP方案。此外，由于AITL发病机制与其肿瘤细胞周围CD20阳性的B淋巴细胞相关，针对CD20联合化疗是否能够提高AITL患者预后。法国GELA研究组的结果显示［13］，RCHOP方案一线治疗AITL，2年PFS和OS分别42%和62%，较传统CHOP方案治疗未见明显提高。

AITL是一类侵袭性高、预后差的PTCL。一线采用DA-EPOCH方案并未获得更好的临床获益，主要的不良反应为血液学毒性。新的药物目前尚无对AITL患者有更多获益，更好的一线治疗方案还有待探索。

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（2014-08-06收稿）

（2014-09-02修回）

（本文编辑：郑莉）

仲凯励 专业方向为恶性淋巴瘤诊断与治疗。

E-mail：kellyzhong1977@163.com

·读者·作者·编者·

淋巴瘤年发病率平均增4%

9月15日是一年一度的“世界淋巴瘤宣传日”，由中国抗癌协会和中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主办，上海罗氏制药有限公司协办的“重建生命华彩人生”——第九届“世界淋巴瘤宣传日”活动在京举行。中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科姜文奇教授、中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科石远凯教授、北京大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任朱军教授以及复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科洪小南教授共同出席此次活动，并针对淋巴瘤最新进展及淋巴瘤规范化治疗进行了交流分享。

目前，淋巴瘤是全球增长最迅速的恶性肿瘤之一，其每年发病率平均增加4%。近年来，我国恶性淋巴瘤发病率上升加快。据最新全国调查数据显示，在中国，淋巴瘤患者发病率，女性则上升到第11位，2011年全国淋巴瘤发病率已达到6.43/10万。

姜文奇教授认为：“如今，部分亚型瘤的治疗不应仅仅满足于减轻患者的痛苦，而应达到临床治愈。目前，淋巴瘤分类的细化，对不同类型的淋巴瘤，都有基于大规模临床研究验证的规范化治疗策略和方案。研究显示，弥漫大B细胞淋巴瘤患者坚持8疗程利妥昔单抗联合CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案的标准治疗，5年无事件生存率达到47%，10年为34%，较对照组单纯CHOP方案提高了79%。43.5%的患者可获10年长期生存，比CHOP方案提高了55%。结合患者的具体情况选择治疗方案，可使恶性淋巴瘤的治疗效果显著提高，延长更多患者的生存周期，让部分亚型的淋巴瘤成为可以完全治愈恶性肿瘤之一。”

——引自“医学论坛网”

Perspective research of preliminarily diagnosed angioimmunoblastic T-cell lymphoma with dose-adjusted EPOCH regimen

Kaili ZHONG,Hang SU,Xiubin XIAO,Jing LIU,Yun LU,Xilin CHEN,Yong DA,Chunlei LU,Weijing ZHANG

Weijing ZHANG;E-mail:zhangwj3072@163.com
Department of Lymphoma,No.307 Hospital of Military Medical ScienceAcademy of the PLA,Beijing 100071,China.

Objective:The effect and side effect of the dose-adjusted EPOCH regimen were evaluated perspectively for the preliminarily diagnosed angioimmunoblastic T-cell lymphoma.Methods:Nine cases of untreated angioimmunoblastic T-cell lymphoma were diagnosed and enrolled in our department from September 2008 to September 2012.All patients

dose-adjusted EPOCH regimen as first-line chemotherapy.Results:The median age of 9 patients was 54 years.The male-to-female ratio was 2∶1.About 88.9%of all patients were at Ann Arbor stageⅢ/Ⅳ,and 77.8%presented with B symptoms.Anemia was found in 66.7%of 9 patients, and lactate dehydrogenase elevated in 55.6%of patients.After an average of 4.7 cycles of chemotherapy of dose-adjusted EPOCH regimen,the complete remission rate was 22.2%,and the total response rate was 66.7%.With a median follow-up of 20 months,the 4-year progression-free survival rate was 11.1%,and the overall survival rate was 33.3%.The median survival time was 19 months.The most common adverse events of EPOCH chemotherapy were hematologic toxicity.Grades 3-4 neutropenia and thrombocytopenia were reported in 77.8%and 33.3%of patients.Febrile neutropenia was observed in 44.4%of patients.Non-treatment-related mortality was also noted.Conclusion:The results of our research showed no clear benefit of treating preliminarily diagnosed angioimmunoblastic T-cell lymphoma with dose-adjusted EPOCH regimen.The main adverse events were hematologic toxicity and could be tolerated.

angioimmunoblastic T-cell lymphoma,EPOCH regimen,initial treatment,chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20141496

军事医学科学院附属307医院淋巴头颈肿瘤科（北京市100071）

张伟京 zhangwj3072@163.com