CT灌注成像评价非小细胞肺癌抗血管生成治疗*

王虹壬 综述 叶兆祥 审校

·综 述·

CT灌注成像评价非小细胞肺癌抗血管生成治疗*

王虹壬 综述 叶兆祥 审校

CT灌注成像作为一种无创性的功能性影像学成像检查方法，能够反映出非小细胞肺癌的血管生成情况，并且通过血管的变化情况来评价非小细胞肺癌对抗血管生成治疗药物的治疗反应。相比以往的RECIST评价方式，CT灌注成像在治疗伊始就可以提供肿瘤变化情况的信息。基于非小细胞肺癌的血管生成原理，CT灌注成像的主要评价指标包括血流量、血容量、对比剂的平均通过时间、毛细血管通透性以及强化峰值等灌注参数。而CT灌注成像对于“血管正常化”的指标的分析将可以影响对非小细胞肺癌预后和疗效的预测评价。非小细胞肺癌的微血管管腔化程度以及血管内皮生长因子的表达与CT灌注成像评价指标之间也存在密切联系，而非小细胞肺癌的病理分级和组织学分型的不同也在CT灌注成像的评价中有着重要影响。由于技术层面的限制，灌注参数的可重复性较差，患者接受的放射剂量过大及造影使用的对比剂的毒性等，这种方法的应用推广仍然存在很大问题。相信随着更多分子影像标志物的出现和抗血管生成靶向治疗药物的发展，应用CT灌注成像的方法对非小细胞肺癌的抗血管生成治疗进行临床评价将可能有更大的发展空间。

体层摄影术 灌注 非小细胞肺癌 抗血管生成治疗

CT灌注成像（perfusion computed tomography，PCT）能够提供非小细胞肺癌血管构筑情况的信息作为临床参考，同时能够描述非小细胞肺癌在抗血管生成药物治疗早期的变化，从而帮助临床预测及评价非小细胞肺癌对抗血管生成药物的治疗反应［1］。

1 PCT评价非小细胞肺癌血管生成情况的基本原理

抗血管生成药物治疗肿瘤主要是通过作用于肿瘤的血管网络来抑制肿瘤增殖和血管的生长。其主要作用是控制肿瘤的继续生长和进一步转移使其稳定或者衰退。传统的影像学评价都是依赖于肿瘤大小等形态学改变，这在评价药物的早期疗效方面是不理想的［2］。PCT对肿瘤血管生成情况评价的应用价值主要是由于其技术的非侵入性、简便性和应用的广泛性，以及从生理学角度上对于肿瘤血供情况提供极有价值的分析［3］。

1.1 肺肿瘤的微血管构成

包括3部分，一是宿主血管，包括体循环和肺循环的血管；二是微血管密度（microvessel density MVD），肿瘤新生血管的情况是评价肿瘤生长转移，良恶性以及恶性程度的重要指标，MVD是肿瘤的血管生成程度的具体反映，同时肿瘤的新生血管分布不均匀，肿瘤中心的血管大多濒临坏死，或已经坏死，而肿瘤周边的新生血管却很活跃，理论上，不同组织类型肺癌的MVD有所不同；三是微血管的自身结构，决定了肺肿瘤细胞的弥散功能，即对比剂通过血管弥散到肿瘤间质内的速度以及程度［4-5］。

1.2 PCT的主要评价指标及意义

主要的定量评价指标包括血流量（blood flow BF），血容量（blood volume，BV），对比剂的平均通过时间（mean transit time，MTT），毛细血管通透性（permeability surface，PS）以及强化峰值（peak enhancement index，PEI）等灌注参数，用以评价抗血管生成药物的治疗效果［6］。

有研究［7］认为，CT灌注参数具有明显的特征性，BF值虽然与非小细胞肺癌的组织学亚型无明显的直接关系，但是在提示肺癌分化程度时，BF值较低的肺癌通常具有更高的恶性程度。研究者认为［8］，这也许对于非小细胞肺癌发生转移或复发的危险性能提供早期预测和参考；另外其研究结果提示BF值的变化可能是与肿瘤微血管的超微结构异常有关。

一项使用PCT评价非小细胞肺癌的治疗效果的研究［9］，探讨了究竟是使用传统的单一断层扫描方法还是对整体肿瘤容积灌注的方法获得的BV值更具有代表性，对肿瘤的疗效评价更具有代表意义。该研究中有15例事先证明是非小细胞肺癌的患者在分别用两种方法进行PCT检查后，分别比较单层评价和整体容积灌注获得的BV值，证明了对整个肿瘤进行容积灌注的方法具有更好的可重复性并且能更好的体现非小细胞肺癌抗血管生成治疗前后的肿瘤的血供改变情况。在对早期可手术的非小细胞肺癌整个瘤体行64排螺旋PCT检查中，BV值是非常有意义的，而在进展期非小细胞肺癌，对肿瘤进行容积灌注则存在一定的BV值的波动情况，但是在统计学上仍然具有一定的意义。

传统使用的MVD评价肿瘤血管生成的方法并不客观，因为其仅能反映某一区域存在新生血管，并不能评价肿瘤血管新生的程度和功能状态，测得的二维数据并不一定能反映整个肿瘤的血管生成状态和灌注信息，而直接分析肿瘤微血管的三维病理结构也不是很准确的评价方法［10］。

2 非小细胞肺癌血管构筑情况与PCT的关系

2.1 血管内皮生长因子（VEGF）的表达与PCT的关系

有研究［11］表明VEGF和VEGF-C都是功能强大的内皮生长调控因子，均可以诱导肿瘤内部微血管和微淋巴管内皮细胞的增殖，两者之间有可能存在协同作用。VEGF是使微血管和微淋巴管通透性增高的主要因素，VEGF表达越高，微血管和淋巴管内皮细胞的连接越松散。因此VEGF与PCT评价指标间的关系对于预测肿瘤抗血管生成药物的疗效和预后的评价具有重要的临床意义［12］。有研究［9］提到在可以手术治疗的非小细胞肺癌患者中，用CT灌注的方法测量峰值、BF值、以及相关的BV值，结果显示VEGF表达阳性的肿瘤要明显比表达阴性的数值高。Ma等［13］用16排螺旋CT观察了64例肺结节患者的CT灌注影像，通过分析功能成像图和相关灌注数据，证明了多排螺旋PCT能近似的反映周围型肺癌的血管生成以及VEGF因子的表达情况。肺癌的淋巴结转移情况在灌注成像评价中提示其可能不止与血管的VEGF表达有关，也可能存在肿瘤的淋巴管生成，同时可能与分子和免疫学机制有关系［5］。

2.2 微血管管腔化与PCT的评价

有研究结果［14］表明了微血管管腔化程度与CT灌注参数间有着密切的关系，已基本明确灌注参数主要通过反映病变微血管管腔化程度的差异来鉴别病变性质、判定病变分化程度，为灌注成像临床应用提供理论依据。研究者［15］对15例非小细胞肺癌患者进行重组人内皮抑素治疗，利用PCT和组织缺氧成像进行对比研究来观察非小细胞肺癌血流灌注和缺氧状况改善的窗口期时间，后获取其病理标本，检测其肿瘤内部血管构筑的相关指标，随后采用影像-病理对照的研究方法探讨CT灌注参数与肿瘤血管构筑间的关系。其研究结果提示窗口期发生在治疗后1周左右。因此，如果利用CT容积灌注成像能够敏感的捕捉到非小细胞肺癌的肿瘤新生血管正常化的窗口期，从而在“血管正常化”间期联合给药治疗就有可能提高放化疗的疗效，对于个性化选择肺癌患者的治疗方案具有重要的指导意义。

3 非小细胞肺癌的病理分级及组织学分型对于PCT评价的影响

有文献报道［5］，在现今研究中对于非小细胞肺癌的PCT及其组织学分型之间的关系有两种看法，一种认为其有确切的联系，一种认为成像结果并无明显的组织学差异。有研究［16］表明非小细胞肺癌与小细胞肺癌在行PCT检查时的肿瘤渗透率有明显的统计学差异，另外BF值也相对较高，而其他灌注参数差异并无统计学意义，并且在一定程度上与肿瘤的体积和直径大小有关。而非小细胞肺癌的不同亚型之间的CT灌注参数差异并无统计学意义。而另外的研究［17］通过对不同肺癌亚型的CT灌注参数与组织病理学对照比较，也发现不同亚型间无明显统计学差异，而不同的病理分级却能导致BF值的差异。进一步的探索性研究应该会对临床治疗和预后有着重要的提示意义。Xiong等［7］对30例非小细胞肺癌患者进行CT灌注图像和病理组织切片的对比性研究，发现PCT有助于对非小细胞肺癌不同分化程度的分级，而病理学结果表明其分化程度的判断主要依赖于微血管管腔化程度而非微血管的密度，侵袭性越高的肿瘤可能有更高的血管生成能力，但是同时也更加乏氧［5］。Fraioli等［3］对于45例进展期肺癌患者的化疗联合抗血管药物监测治疗的评价指出PCT可以应用于证明非小细胞肺癌血管生成，用以检测和为其后续治疗结果的预测提供补充性信息，但是研究同时指出肿瘤的大小对于灌注成像的结果可能造成影响，可能是因为肿瘤内部血供情况不平均引起出血坏死等影响灌注图像评价的准确性。所以对于使用PCT来监测非小细胞肺癌的具体适用对象的标准和类型还有待于临床探索和具体的标准化的提出和制定［18］。

4 PCT对于非小细胞肺癌的治疗及预后情况的预测

研究［19-20］表明非小细胞肺癌在高灌注的情况下要比低灌注对放化疗更加敏感，早期缓解率高，但肿瘤进展时间相对较快。放化疗治疗后的结果表明CT灌注对于早期肿瘤的敏感性以及患者的总体生存率而言是一个有效的预测方法。在使用贝伐单抗对44例非小细胞肺癌患者进行治疗并使用PET以及动态增强MRI和CT分别评价的研究［21］中表明，分子影像手段在监测疗效进展和对结果的预期方面有着更高的敏感性。目前使用CT灌注手段监测非小细胞肺癌的疗效进展和对预后的预期评价的应用价值还没有确切的研究能给出准确的定论，还有待进一步的探索和临床试验的佐证。

5 PCT在目前临床应用中存在潜在问题

5.1 PCT的技术方面

PCT的参数值在很大程度上受到患者的移动和获取数据时间较长的影响，同时还受到技术方面（如成像条件的控制、图像的采集和后处理软件的不同、对于肿瘤整体的情况进行评价的标准的差异等）以及患者本身的情况（如心输出量、呼吸频率、依从性）等条件的限制［22］。以往研究发现，在扫描中由于获取图像数据和处理速度的快慢以及样本大小的限制，对于PCT评价非小细胞肺癌抗血管生成药物的疗效有一定影响和限制，而多排螺旋CT的应用（如64排）能够使样本的覆盖率增大，甚至可以实现对肿瘤的整体容积灌注［3］。研究［23］表明现在4D方法的应用可以实现更加准确的容积灌注测量，减低测量误差。另外首过增强对比剂的应用也在部分程度上克服了以往研究中肿瘤强化不平均的缺点。研究［24］提示现有的64排或320排等多排螺旋灌注CT的应用，以及整个呼吸周期封闭的灌注CT及全新的灌注软件可使呼吸运动的影响大幅度减低。

5.2 PCT评价存在可重复性差的问题

其原因除了患者自身情况不同等方面还取决于操作者的技巧和经验，操作者的不同是测量结果差异的一个重要原因［9］。肿瘤的血供情况从本质上是变化的，取决于肿瘤微血管的生成情况和测量时暂时的不均一性。临床试验［25］证明，对于相同的患者试验样本进行每天重复测量的价值相对于实际治疗后进行CT灌注评价的生物学改变来说是非常小的。

5.3 PCT的放射剂量以及对比剂的毒性

无论是传统手段中的单层灌注还是现在广泛应用于临床的容积灌注手段，在尽量保证灌注图像质量的情况下尽可能的减低放射剂量可以最大程度上减低患者的放射性损害［9］。但是关于其在非小细胞肺癌的抗血管生成药物疗效评价的应用条件和剂量方面的标准和成像条件仍有待标准化的制定，PCT对患者的放射性损伤是其技术应用受限的一个重要的值得探索和研究的方向。另外对于患者摄入对比剂造成肾毒性以及肾损害的问题，也是PCT临床应用和普及的一个重要局限性。不过根据相关实验研究［25］表明，相对于罹患非小细胞肺癌并且进行放疗治疗的患者，PCT的辐射量是微乎其微的，况且低剂量和低对比剂量的CT检查方法的研究也取得了一定进展。

相对于PET等其他分子影像手段，PCT具有费用低，可操作性强，使用范围更广泛等优点。PCT还可以与其他影像手段结合，绘制功能成像图，如MRI、PET以及3D成像等多种影像手段，将对非小细胞肺癌等肿瘤的抗血管生成靶向治疗的疗效评价提供更合适的评价手段和方式。然而使用PCT的手段监测非小细胞肺癌的抗血管生成药物疗效还存在很多的问题有待商榷和探索，由于现有的测量标准不完善，对于瘤体测量的标准选取和方法的不同对试验的结果有着极其重要的影响，另外对于肿瘤血管生成的研究与PCT检查最佳时间的结合点的选取等问题还有待进一步的研究和探讨。

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（2014-02-13收稿）

（2014-04-14修回）

（本文编辑：杨红欣）

Perfusion computed tomography permits the assessment of non-small-cell lung cancer treated with anti-angiogenic therapy

Hongren WANG,Zhaoxiang YE

Zhaoxiang YE;E-mail:yezhaoxiang@163.com
Department of Radiology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.
This work was supported by the National Science and Technology Major Projects for"Major New Drugs Innovation and Development"during the"Eleventh Five-Year Plan"（No.2009ZX09301-008）.

As a non-invasive functional radiographic imaging method,perfusion computed tomography(PCT)permits the evaluation of non-small-cell lung cancer(NSCLC)angiogenesis and response to therapy by demonstrating alterations in NSCLC vascularity. PCT performed shortly after initiating therapy may provide a better evaluation of physiological changes rather than conventional size assessment obtained by response evaluation criteria in solid tumors.Based on the angiogenesis principle of NSCLC,the main evaluation indexes of PCT are blood flow,blood volume,mean transit time,permeability surface,and peak enhancement index.The relationship between PCT and the indexes of"vascular normalization"may have implications for exploring the predictive model of efficacy and prognostic factors of NSCLC.The cavity of microvessel in NSCLC and expression of VEGF factors are closely related to PCT imaging.According to PCT assessment,pathological classification and histological type of NSCLC play significant roles.However,technical limitations,reproducibility of blood flow parameters,radiation dose,and volume of contrast medium delivered to the patient are some issues in this type of investigation.With the development of PCT technology and anti-angiogenesis drugs for NSCLC,more molecular imaging markers and standardized targeted therapies will be available.Such advancements will provide a wider space for the assessment of NSCLC treated with anti-angiogenic therapy using PCT.

X-ray computed tomography,perfusion,non-small-cell lung cancer,anti-angiogenic therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140253

天津医科大学肿瘤医院放射科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

*本文课题受十一五重大新药创制科技重大专项项目（编号：2009ZX09301-008）资助

叶兆祥 yezhaoxiang@163.com

王虹壬 专业方向为胸部肿瘤的影像诊断。

E-mail：wanghongren1989@126.com