21例Castleman病的临床病理特点

刘卫平，平凌燕，郑 文，宋玉琴，朱 军

(北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤内科， 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142)

Castleman病又称为巨大淋巴结增生，是一种淋巴系统增殖性疾病，以渐进性淋巴结肿大为主要特征，起病隐匿，发病率较低，临床表现缺乏特异性，病理表现多种多样。本文回顾性分析北京大学肿瘤医院收治的21例Castleman病患者的临床与病理资料，探讨其临床病理特点和治疗转归情况。

1 资料与方法

1.1临床资料回顾性分析2001年1月～2012年10月在北京大学肿瘤医院诊断和治疗的21例Castleman病患者的临床与病理资料。所有病例均经淋巴结活检进行病理诊断。

1.2诊断标准和方法手术切除的新鲜病变组织用40 mL/L甲醛溶液固定，石蜡包埋，常规制片，行HE染色。免疫组化染色采用EnVision二步法，操作按试剂盒说明书进行。病理类型分为透明血管型、浆细胞型和混合型。临床类型根据物理检查、影像学结果分为单中心型(unicentric Castleman disease, UCD)和多中心型(multicentric Castleman disease, MCD)。

1.3疗效评价标准按照WHO实体肿瘤疗效评价标准判断疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。

1.4随访对患者进行电话或门诊随访，随访截止到2012年10月31日。

1.5统计学方法应用SPSS16.0软件进行统计学分析，构成比和中位数的比较采用非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1临床特点本组中男性9例，女性12例，中位年龄38(16～68)岁。临床类型：UCD 12例，MCD 9例。侵犯部位：12例UCD中，侵犯颈部淋巴结3例，胸腔淋巴结3例，腹腔淋巴结1例，腹膜后淋巴结4例，盆腔淋巴结1例；9例MCD中，除多发侵犯浅表及深部淋巴结外，2例患者存在淋巴结外侵犯(分别为胸膜和腮腺)。

MCD患者中4例出现发热症状，但是UCD患者中无1例出现发热症状，差异具有统计学意义(P=0.012)；与MCD患者相比，UCD患者发病年龄更小，病灶直径更大，贫血和球蛋白升高的比例更少，但是差异均无统计学意义。UCD和MCD的临床病理特点见表1。

2.2病理特点病理类型：透明血管型15例，浆细胞型4例，混合型2例。UCD以透明血管型为主要类型，占91.7%；MCD以浆细胞型和混合型为主要类型，占55.6%，差异具有统计学意义(P=0.018，表1)。免疫组化：CD20、CD3、BCL2、CD21、CD23、CD45RO、CD5、CD79α、CD43、κ、λ、CD10、CD4、CD68、S-100、CD35、CD38、CD138均有不同程度表达，阳性率分别为90%(9/10)、100%(9/9)、42.9%(3/7)、83.3%(5/6)、75%(3/4)、100%(3/3)、50%(2/4)、100%(2/2)、100%(2/2)、100%(4/4)、100%(4/4)、50%(1/2)、100%(1/1)、100%(1/1)、100%(1/1)、100%(1/1)、100%(2/2)、100%(2/2)。4例检测了CyclinD1，1例检测了CD15，1例检测了CD30，均为阴性。6例检测了Ki-67，阳性率均小于10%。

表121例Castleman病患者的临床病理特点

Tab.1 Clinicopathological characteristics of 21 patients with Castleman disease

临床病理指标单中心型多中心型P值例数129男∶女4∶85∶40.320中位年龄(岁)32.5(16～62)40.0(27～68)0.134病理类型(透明血管型∶浆细胞型∶混合型)11∶1∶04∶3∶20.018中位病灶最大径(cm)5.25(2.8～9.0)4.20(1.4～8.5)0.301症状 发热0(0)4(44.4%)0.012 胸闷、气短1(8.3%)1(11.1%)0.834 腹痛2(16.7%)2(22.2%)0.754实验室检查 白细胞减少2(16.7%)1(11.1%)0.725 贫血1(8.3%)2(22.2%)0.380 球蛋白升高5(46.2%)7(77.8%)0.106

2.3治疗和转归21例患者均给予手术切除。12例UCD均达到术后CR，而且在随访期内维持CR状态。9例MCD中仅有1例术后达到CR，其余8例均接受了化疗，化疗方案均使用CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)或CHOP样方案；1例联合受累野放疗。接受化疗的8例患者中1例CR，2例SD，5例PD。

5例化疗后PD的患者中2例转化为淋巴瘤，第1例为27岁男性患者，病理类型为透明血管型，肿物最大径为6.0 cm，免疫组化提示CD20(+)、CD3(+)、Ki-67<10%、CD8(+)、TdT(-)、к(+)、λ(+)、CD68(+)、CD43(+)、CD45RO(+)、CD79a(+)、CD21(+)、CD23(+)、CD5(+)、CyclinD1(-)、CD10(-)、BCL6(-)、CD4(+)、BCL2(+)，确诊Castleman病3.5年后转化为霍奇金淋巴瘤，转化后继续随访2.5年仍存活；第2例为56岁女性，病理类型为浆细胞型，肿物最大径为2.6 cm，确诊Castleman病2年后转化为浆细胞淋巴瘤。

中位随访46.2(12.2～138.7)个月，20例患者存活，1例患者死亡，死亡患者为第2例MCD转化为淋巴瘤的患者，转化后生存时间为5.7年。

3 讨 论

Castleman病的病因和发病机制尚未完全阐明，可能的机制包括病毒感染，如人类8型疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)、Epstein-Barr病毒等；细胞因子异常，如血管内皮生长因子、白细胞介素-6等[1]。Castleman病的临床表现与病理类型相关：UCD的病理类型多为透明血管型，而MCD的病理类型则常为浆细胞型或混合型。TALAT等[2]在系统综述中分析了416例Castleman病患者，发现HIV阴性组(384例)中UCD占73.7%，MCD占26.3%；92.4%的透明血管型表现为UCD，而57.1%的浆细胞型和40.8%的混合型表现为MCD；HIV阳性组(32例)均表现为MCD。本研究中透明血管型占71.4%(15/21)，浆细胞型占19.1%(4/21)，混合型占9.5%(2/21)。91.7%(11/12)的UCD的病理类型为透明血管型，而55.6%(5/9)的MCD的病理类型为浆细胞型或混合型，与国内外报道相一致[3-4]。

UCD的治疗首选手术治疗，亦可选择放疗，治疗效果较理想。刁德昌等[5]回顾性分析26例UCD，均给予手术治疗，5例肿物获得完整切除，随访5～206个月，术后仅有2例出现复发。KIM等[6]回顾性分析13例腹部UCD患者，其中12例接受手术切除，中位随访63.3个月，结果仅有1例复发，该例复发患者随后接受2次手术切除，无进展生存时间长达7年。本研究中12例UCD均达到术后CR，提示UCD通过手术治疗能够获得很好的效果。MCD的治疗方法包括手术、放疗、化疗和单克隆抗体等。但是MCD常有全身多系统受累，大部分患者并不能从手术治疗中获益。此外，MCD对放化疗也不敏感，因此预后较差。本研究中22.2%(2/9)的MCD患者转化为淋巴瘤，其中1例在转化后5.7年死亡，提示在临床诊疗过程中应该对MCD患者进行密切监测和随访，及时发现转化为淋巴瘤的患者并给予积极治疗。

MCD的治疗尚无标准方案，预后较差，因此临床医生正在努力探索新型的治疗药物和治疗方法。近年来，抗CD20单抗、抗IL-6受体单抗治疗MCD显示出了良好的效果。RAMASAMY等[7]应用利妥昔单抗联合沙利度胺治疗11例MCD，结果CR率为91%(10/11)，2年无进展生存率为60%。HOFFMANN等[8]回顾性分析52例HIV相关MCD，结果发现，利妥昔单抗治疗组的持续CR率明显高于对照组(91%vs. 41%)；利妥昔单抗治疗组的中位预计生存期未达到，而对照组仅为5.1年(P=0.03)。GÉRARD等[9]开展的前瞻性队列研究，纳入113例HIV相关MCD，中位随访4.2年，结果发现，利妥昔单抗可以降低HIV相关MCD发展为非霍奇金淋巴瘤的风险(HR=0.09)，利妥昔单抗治疗组非霍奇金淋巴瘤的发生率为4.2/1 000人年，而对照组则高达69.6/1 000人年。YUZURIHA等[10]发现，抗IL-6受体单抗(tocilizumab)不但可明显改善MCD患者的临床症状，而且对MCD相关的自身免疫性溶血性贫血也有治疗作用。

总之，Castleman病是一种异质性疾病，临床和病理表现多种多样。UCD手术治疗效果理想，而MCD尚无规范的治疗方法，预后较差；单克隆抗体等新型药物治疗的近期疗效较好，但是远期疗效和安全性仍需开展大样本多中心临床试验加以证实。

参考文献：

[1] VAN RHEE F, STONE K, SZMANIA S, et al. Castleman disease in the 21st century:an update on diagnosis, assessment, and therapy[J]. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(7):486-498.

[2] TALAT N, SCHULTE KM. Castleman’s disease:systematic analysis of 416 patients from the literature[J]. Oncologist, 2011, 16(9):1316-1324.

[3] 肖峻，陈凌武，陈炜，等. 局限性巨淋巴结增生的临床特征及治疗[J]. 中华肿瘤杂志, 2012, 34(1):61-64.

[4] XU D, LÜ J, DONG Y, et al. Renal involvement in a large cohort of Chinese patients with Castleman disease[J]. Nephrol Dial Transplant, 2012, Suppl 3:iii119-iii125.

[5] 刁德昌, 彭俊生, 周李, 等. 局灶性Castleman病的临床特点及治疗[J]. 中华普通外科杂志, 2011, 26(4):309-311.

[6] KIM MH, HWANG S, CHOI YB, et al. Castleman disease of the abdomen--single-center experience of 13 surgically treated patients over 11 years[J]. Hepatogastroenterology, 2010, 57(102/103):1060-1063.

[7] RAMASAMY K, GANDHI S, TENANT-FLOWERS M, et al. Rituximab and thalidomide combination therapy for Castleman disease[J]. Br J Haematol, 2012, 158(3):421-423.

[8] HOFFMANN C, SCHMID H, MÜLLER M, et al. Improved outcome with rituximab in patients with HIV-associated multicentric Castleman disease[J]. Blood, 2011, 118(13):3499-3503.

[9] GÉRARD L, MICHOT JM, BURCHERI S, et al. Rituximab decreases the risk of lymphoma in patients with HIV-associated multicentric Castleman disease[J]. Blood, 2012, 119(10):2228-2233.

[10] YUZURIHA A, SAITOH T, KOISO H, et al. Successful treatment of autoimmune hemolytic anemia associated with multicentric Castleman disease by anti-interleukin-6 receptor antibody (tocilizumab) therapy[J]. Acta Haematol, 2011, 126(3):147-150.