3厂家辛伐他汀片的实时溶出度比较

杨毅+王长江+顾艳玲+盛泳佳

[摘要] 目的 比较我院使用的3厂家辛伐他汀片剂的实时体外溶出度，为临床用药提供参考。方法 采用《中国药典》2010年版辛伐他汀溶出度的检查方法测定溶出度，采用HPLC法于238 nm波长处测定辛伐他汀含量，测得结果使用Weibull分布模型拟合溶出曲线，并对形状参数（m）进行统计学分析；以相似因子f2为指标，比较片剂间及各制剂溶出曲线的相似性。结果 3厂家辛伐他汀片30 min时的累计溶出度都达到90%以上，均符合国家标准的规定。但同批次6片间实时溶出曲线比较，进口A厂家样品均一性良好，国产B、C两厂家均一性较差。B、C两厂家分别与A厂家溶出参数对比，B和A厂家的形状参数m具有显著性差异（P<0.05），C和A厂家的形状参数m无显著性差异（P>0.05）。结论 采用单点溶出度测定评价产品的体外溶出度时，3厂家辛伐他汀制剂溶出度均符合国家标准要求，但国产制剂的实时溶出曲线有差异，制剂质量有待提高，建议临床选用时加以注意。

[关键词] 辛伐他汀；溶出度；Weibull分布模型；f2相似因子

[中图分类号] R927.1；R972.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）14-0082-04

辛伐他汀由美国默沙东公司研发，1988年在瑞典首次上市，属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的竞争性抑制剂，抑制体内胆固醇的合成，可用于高胆固醇症、混合型高血脂症、冠心病和脑卒中的治疗[1]。临床经验证实该药在治疗原发性高胆固醇血症方面是一种高效降脂药物[2，3]。由于辛伐他汀生产厂家众多，而生产工艺和辅料的不同，导致辛伐他汀制剂的溶出度有差异，疗效也有所不同[4]。

辛伐他汀体内生物利用度较低，影响因素较多，其体外溶出度是影响生物利用度的主要因素之一。本文利用《中国药典》2010年版[5]中辛伐他汀溶出度的检查方法，以含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01 mol/L磷酸二氢钠缓冲液（用50%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0）为溶出介质，转速为50 r/min，温度为37℃，采用HPLC法测定辛伐他汀片的含量[6]，旨在考察我院使用的不同厂家辛伐他汀片的实时溶出度，为临床用药提供参考。

1 仪器与试药

Agilent 1100高效液相色谱仪；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；BS124S电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）。

辛伐他汀对照品（批号100601-201003）、洛伐他汀对照品（批号100600-201003）均由中国药品生物制品检定所提供；乙腈为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为重蒸馏水。

3个厂家的辛伐他汀片分别以进口A、国产B、国产C表示，批号分别为N3292、1103191、1105111，规格分别为每片20 mg、20 mg、10 mg。

2 方法与结果

2.1 色谱条件与系统适应性试验

色谱柱：Hypersil C18（4.6 mm×250 mm，5μm）；流动相：0.025 mol/L磷酸二氢钠溶液（PH4.5）-乙腈（35∶65）；流速：1.0 mL/min；检测波长：238 nm；进样量：20 μL，柱温为室温。取辛伐他汀和洛伐他汀对照品各适量，加流动相溶解并稀释成每1 mL中各约含10 μg的溶液，作为系统适用性试验溶液，取20 μL注入高效液相色谱仪，结果辛伐他汀与洛伐他汀峰之间的分离度>3，理论板数按辛伐他汀峰计算不低于5000[7]。

2.2 溶出介质

含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01 mol/L磷酸二氢钠缓冲液（用50%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0）。

2.3 标准曲线制备

精密称取辛伐他汀对照品约25 mg，置于50 mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，得0.5 mg/mL的贮备液。精密量取0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、2.4、3.2 mL贮备液置100 mL容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，制成浓度为0.489、0.977、1.954、3.909、7.818， 11.73，15.64 μg/mL的标准溶液。按上述色谱条件分别进行测定，辛伐他汀峰面积分别为6046.300、 12309.650、22830.951、43494.901、98150.699、147519.602、 197614.844；以峰面积（A）对药物浓度（C）进行线性回归，得回归方程A=12715C-1803.5（γ=0.9996），结果表明辛伐他汀浓度在（0.489～15.64）μg/mL范围内线性关系良好。

2.4 稳定性试验

取“2.3”项下浓度为0.977、3.909、11.73 μg/mL的辛伐他汀标准溶液在室温下放置，分别在0、4、8、12、16、24h测定，结果峰面积RSD均≤1.2%，表明溶液在24h内稳定。

2.5 精密度试验

取“2.3”项下浓度为0.977、3.909、11.73 μg/mL的辛伐他汀标准溶液，分别重复进样6次测定，结果峰面积RSD均≤0.66%，表明该方法精密度良好。

2.6 回收率试验

按处方量称取各辅料成分（约称取100片用量的辅料），混匀备用。分别精密称取辛伐他汀对照品约5 mg、20mg、30 mg各3份，分别置于100 mL容量瓶中，称取相当量的辅料混合物置上述容量瓶中，用溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5 mL，置100 mL容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，分别取20 μL注入高效液相色谱仪，按“2.1”项下色谱条件试验，测定回收率，结果低、中、高剂量平均回收率分别为（99.53±0.23）（RSD=0.23%）、（99.22±0.77）（RSD=0.77%）、（99.52±0.36）（RSD=0.36%），表明该方法回收率良好。endprint

2.7 溶出度测定

分别从A、B、C三个生产厂家的辛伐他汀片样品中随机取样6片，照《中国药典》2010年版中辛伐他汀溶出度的检查方法，以含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液（pH值7.0）为溶出介质，转速为50 r/min，温度为37℃，依法操作，分别在5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min吸取溶出液10 mL，同时补充相同体积溶出介质。将溶出液用0.45 μm微孔滤膜滤过后，取续滤液作为供试品溶液。分别取20 μL注入高效液相色谱仪，按“2.1”项下色谱条件试验，将峰面积值代入回归方程，求出各个时间点的浓度，再计算出累计溶出度。见表1。以累积溶出百分率为Y轴，取样时间点为X轴，绘制溶出曲线，见图1。

2.8 溶出数据处理

3 讨论

3.1 溶出度比较

从表1辛伐他汀片的溶出度测定结果可以看出，3厂家辛伐他汀片30 min时的累计溶出度都达到90%以上，采用目前中国药典规定使用的单点溶出度控制法对3厂家辛伐他汀片进行检查时，均符合国家标准的规定。从图1可以看出，进口A厂家辛伐他汀片的6条实时溶出曲线缠绕紧密，说明其批内均一性好。B、C两厂家同批次6片间的溶出行为不一致，溶出曲线相对松散，在前10 min，溶出度测定值RSD>10%，说明其批内均一性差。

3.2 Weibull模型溶出参数比较

常释制剂的溶出过程大多符合Weibull分布，Weibull分布模型中最为重要的参数是形状参数m，表示所拟合曲线的形状。以A厂家辛伐他汀片作为参比制剂，利用SPSS 13.0对Weibull函数所得的溶出参数进行统计学比较。结果表明B厂家辛伐他汀片的m值与参比的m值相比差异有统计学意义（P<0.05）。C厂家的m值与参比的m值比较接近，差异无统计学意义（P>0.05），说明C厂家与A厂家的溶出行为接近。

3.3 溶出曲线比较

不同厂家同批辛伐他汀片6片间自身溶出行为相似度评价结果表明，A厂家辛伐他汀片批内溶出行为的相似度很高（f2≥74），说明药品批内溶出波动小，内在质量稳定，均一性高。B、C两厂家辛伐他汀片批内差异较大，甚至同批某些片剂溶出行为相似度f2<50，说明两个厂家药品批内差异很大，生产工艺与原辅料质量控制有待改进。不同厂家辛伐他汀片平均溶出行为比较结果表明，C厂家与A厂家辛伐他汀片溶出行为相似度大于B厂家与A厂家辛伐他汀片溶出行为相似度，这与前述的m值统计分析结果一致。

辛伐他汀是脂溶性药物，不溶于水，仅溶于少数有机溶剂，为保证生物利用度，其体外溶出度是重要的控制指标之一[12]。口服制剂在体外溶出和体内吸收的差异，除与药物本身性质有关，还受生产工艺、药品处方和辅料等多种因素影响。不同生产厂家的原料和辅料的来源不同，药品配方不同，生产工艺不同，导致产品内在质量的不同。本文研究的3厂家辛伐他汀制剂，采用单点溶出度测定评价产品的体外溶出度时，虽然均符合国家标准的规定，但溶出曲线还有一定差异。片剂溶出的快慢和均匀是其质量标准的重要指标，会影响到药品在体内的分布与吸收，导致起效时间、血药浓度及生物利用度的差异。因此，医院在临床选用药品时，有必要监控药品的实时溶出度，考察药品的体外释药情况，严格控制固体口服制剂的内在质量，确保患者用药的质量稳定、安全有效。

[参考文献]

[1] 贾飞，李珏，朱培曦. 辛伐他汀片有关物质测定方法的筛选与探讨[J]. 药物分析杂志， 2012，32（10）：1826-1830.

[2] 方振威，魏国义. 我院他汀类药物治疗费用分析[J]. 中国药房，2013，24（34）： 3169-3171.

[3] 张楠. 不同他汀类药物治疗高脂血症的疗效比较[J]. 河北医药，2013，35（17）：2600-2601.

[4] 李婕，张红，庄晓庆，等. 国产辛伐他汀胶囊的溶出度质量评价[J]. 中国药师，2012，15（4）：490-493.

[5] 国家药典委员会编. 中华人民共和国药典（二部）[S]. 北京：中国医药科技出版社，2010：369，附录XC.

[6] 岳一涛. HPLC法测定辛伐他汀片的含量[J]. 安徽医药，2011，15（9）：1082-1083.

[7] 陈长水，卓开华. 7厂家辛伐他汀片的溶出度考察[J]. 中国药房，2011，22（13）：1023-1025.

[8] 赵敏，马亮英，蒋思思，等. 三个厂家碳酸锂片剂溶出度的比较[J]. 中国医院药学杂志， 2013，33（11）：903-905.

[9] 金燕，吉翔，刘永琼，等. 维生素E-β-环糊精包合物溶出度研究及Weibull模型分析[J]. 数理医药学杂志，2010， 23（3）：344-347.

[10] 刘建平，李高. 生物药剂学与药代动力学[M]. 第4版. 北京：人民卫生出版社，2011： 61-62.

[11] 王昕，唐素芳，高立勤. 溶出曲线相似性的两种评价方法[J]. 天津药学，2011，23（1）： 53-56.

[12] 刘放. 辛伐他汀口服制剂溶出度比较[J]. 海峡药学，2013，25（8）：25-29.

（收稿日期：2013-12-17）endprint

2.7 溶出度测定

分别从A、B、C三个生产厂家的辛伐他汀片样品中随机取样6片，照《中国药典》2010年版中辛伐他汀溶出度的检查方法，以含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液（pH值7.0）为溶出介质，转速为50 r/min，温度为37℃，依法操作，分别在5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min吸取溶出液10 mL，同时补充相同体积溶出介质。将溶出液用0.45 μm微孔滤膜滤过后，取续滤液作为供试品溶液。分别取20 μL注入高效液相色谱仪，按“2.1”项下色谱条件试验，将峰面积值代入回归方程，求出各个时间点的浓度，再计算出累计溶出度。见表1。以累积溶出百分率为Y轴，取样时间点为X轴，绘制溶出曲线，见图1。

2.8 溶出数据处理

3 讨论

3.1 溶出度比较

从表1辛伐他汀片的溶出度测定结果可以看出，3厂家辛伐他汀片30 min时的累计溶出度都达到90%以上，采用目前中国药典规定使用的单点溶出度控制法对3厂家辛伐他汀片进行检查时，均符合国家标准的规定。从图1可以看出，进口A厂家辛伐他汀片的6条实时溶出曲线缠绕紧密，说明其批内均一性好。B、C两厂家同批次6片间的溶出行为不一致，溶出曲线相对松散，在前10 min，溶出度测定值RSD>10%，说明其批内均一性差。

3.2 Weibull模型溶出参数比较

常释制剂的溶出过程大多符合Weibull分布，Weibull分布模型中最为重要的参数是形状参数m，表示所拟合曲线的形状。以A厂家辛伐他汀片作为参比制剂，利用SPSS 13.0对Weibull函数所得的溶出参数进行统计学比较。结果表明B厂家辛伐他汀片的m值与参比的m值相比差异有统计学意义（P<0.05）。C厂家的m值与参比的m值比较接近，差异无统计学意义（P>0.05），说明C厂家与A厂家的溶出行为接近。

3.3 溶出曲线比较

不同厂家同批辛伐他汀片6片间自身溶出行为相似度评价结果表明，A厂家辛伐他汀片批内溶出行为的相似度很高（f2≥74），说明药品批内溶出波动小，内在质量稳定，均一性高。B、C两厂家辛伐他汀片批内差异较大，甚至同批某些片剂溶出行为相似度f2<50，说明两个厂家药品批内差异很大，生产工艺与原辅料质量控制有待改进。不同厂家辛伐他汀片平均溶出行为比较结果表明，C厂家与A厂家辛伐他汀片溶出行为相似度大于B厂家与A厂家辛伐他汀片溶出行为相似度，这与前述的m值统计分析结果一致。

辛伐他汀是脂溶性药物，不溶于水，仅溶于少数有机溶剂，为保证生物利用度，其体外溶出度是重要的控制指标之一[12]。口服制剂在体外溶出和体内吸收的差异，除与药物本身性质有关，还受生产工艺、药品处方和辅料等多种因素影响。不同生产厂家的原料和辅料的来源不同，药品配方不同，生产工艺不同，导致产品内在质量的不同。本文研究的3厂家辛伐他汀制剂，采用单点溶出度测定评价产品的体外溶出度时，虽然均符合国家标准的规定，但溶出曲线还有一定差异。片剂溶出的快慢和均匀是其质量标准的重要指标，会影响到药品在体内的分布与吸收，导致起效时间、血药浓度及生物利用度的差异。因此，医院在临床选用药品时，有必要监控药品的实时溶出度，考察药品的体外释药情况，严格控制固体口服制剂的内在质量，确保患者用药的质量稳定、安全有效。

[参考文献]

[1] 贾飞，李珏，朱培曦. 辛伐他汀片有关物质测定方法的筛选与探讨[J]. 药物分析杂志， 2012，32（10）：1826-1830.

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[3] 张楠. 不同他汀类药物治疗高脂血症的疗效比较[J]. 河北医药，2013，35（17）：2600-2601.

[4] 李婕，张红，庄晓庆，等. 国产辛伐他汀胶囊的溶出度质量评价[J]. 中国药师，2012，15（4）：490-493.

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[6] 岳一涛. HPLC法测定辛伐他汀片的含量[J]. 安徽医药，2011，15（9）：1082-1083.

[7] 陈长水，卓开华. 7厂家辛伐他汀片的溶出度考察[J]. 中国药房，2011，22（13）：1023-1025.

[8] 赵敏，马亮英，蒋思思，等. 三个厂家碳酸锂片剂溶出度的比较[J]. 中国医院药学杂志， 2013，33（11）：903-905.

[9] 金燕，吉翔，刘永琼，等. 维生素E-β-环糊精包合物溶出度研究及Weibull模型分析[J]. 数理医药学杂志，2010， 23（3）：344-347.

[10] 刘建平，李高. 生物药剂学与药代动力学[M]. 第4版. 北京：人民卫生出版社，2011： 61-62.

[11] 王昕，唐素芳，高立勤. 溶出曲线相似性的两种评价方法[J]. 天津药学，2011，23（1）： 53-56.

[12] 刘放. 辛伐他汀口服制剂溶出度比较[J]. 海峡药学，2013，25（8）：25-29.

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2.7 溶出度测定

分别从A、B、C三个生产厂家的辛伐他汀片样品中随机取样6片，照《中国药典》2010年版中辛伐他汀溶出度的检查方法，以含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液（pH值7.0）为溶出介质，转速为50 r/min，温度为37℃，依法操作，分别在5 min、10 min、15 min、20 min、30 min、45 min吸取溶出液10 mL，同时补充相同体积溶出介质。将溶出液用0.45 μm微孔滤膜滤过后，取续滤液作为供试品溶液。分别取20 μL注入高效液相色谱仪，按“2.1”项下色谱条件试验，将峰面积值代入回归方程，求出各个时间点的浓度，再计算出累计溶出度。见表1。以累积溶出百分率为Y轴，取样时间点为X轴，绘制溶出曲线，见图1。

2.8 溶出数据处理

3 讨论

3.1 溶出度比较

从表1辛伐他汀片的溶出度测定结果可以看出，3厂家辛伐他汀片30 min时的累计溶出度都达到90%以上，采用目前中国药典规定使用的单点溶出度控制法对3厂家辛伐他汀片进行检查时，均符合国家标准的规定。从图1可以看出，进口A厂家辛伐他汀片的6条实时溶出曲线缠绕紧密，说明其批内均一性好。B、C两厂家同批次6片间的溶出行为不一致，溶出曲线相对松散，在前10 min，溶出度测定值RSD>10%，说明其批内均一性差。

3.2 Weibull模型溶出参数比较

常释制剂的溶出过程大多符合Weibull分布，Weibull分布模型中最为重要的参数是形状参数m，表示所拟合曲线的形状。以A厂家辛伐他汀片作为参比制剂，利用SPSS 13.0对Weibull函数所得的溶出参数进行统计学比较。结果表明B厂家辛伐他汀片的m值与参比的m值相比差异有统计学意义（P<0.05）。C厂家的m值与参比的m值比较接近，差异无统计学意义（P>0.05），说明C厂家与A厂家的溶出行为接近。

3.3 溶出曲线比较

不同厂家同批辛伐他汀片6片间自身溶出行为相似度评价结果表明，A厂家辛伐他汀片批内溶出行为的相似度很高（f2≥74），说明药品批内溶出波动小，内在质量稳定，均一性高。B、C两厂家辛伐他汀片批内差异较大，甚至同批某些片剂溶出行为相似度f2<50，说明两个厂家药品批内差异很大，生产工艺与原辅料质量控制有待改进。不同厂家辛伐他汀片平均溶出行为比较结果表明，C厂家与A厂家辛伐他汀片溶出行为相似度大于B厂家与A厂家辛伐他汀片溶出行为相似度，这与前述的m值统计分析结果一致。

辛伐他汀是脂溶性药物，不溶于水，仅溶于少数有机溶剂，为保证生物利用度，其体外溶出度是重要的控制指标之一[12]。口服制剂在体外溶出和体内吸收的差异，除与药物本身性质有关，还受生产工艺、药品处方和辅料等多种因素影响。不同生产厂家的原料和辅料的来源不同，药品配方不同，生产工艺不同，导致产品内在质量的不同。本文研究的3厂家辛伐他汀制剂，采用单点溶出度测定评价产品的体外溶出度时，虽然均符合国家标准的规定，但溶出曲线还有一定差异。片剂溶出的快慢和均匀是其质量标准的重要指标，会影响到药品在体内的分布与吸收，导致起效时间、血药浓度及生物利用度的差异。因此，医院在临床选用药品时，有必要监控药品的实时溶出度，考察药品的体外释药情况，严格控制固体口服制剂的内在质量，确保患者用药的质量稳定、安全有效。

[参考文献]

[1] 贾飞，李珏，朱培曦. 辛伐他汀片有关物质测定方法的筛选与探讨[J]. 药物分析杂志， 2012，32（10）：1826-1830.

[2] 方振威，魏国义. 我院他汀类药物治疗费用分析[J]. 中国药房，2013，24（34）： 3169-3171.

[3] 张楠. 不同他汀类药物治疗高脂血症的疗效比较[J]. 河北医药，2013，35（17）：2600-2601.

[4] 李婕，张红，庄晓庆，等. 国产辛伐他汀胶囊的溶出度质量评价[J]. 中国药师，2012，15（4）：490-493.

[5] 国家药典委员会编. 中华人民共和国药典（二部）[S]. 北京：中国医药科技出版社，2010：369，附录XC.

[6] 岳一涛. HPLC法测定辛伐他汀片的含量[J]. 安徽医药，2011，15（9）：1082-1083.

[7] 陈长水，卓开华. 7厂家辛伐他汀片的溶出度考察[J]. 中国药房，2011，22（13）：1023-1025.

[8] 赵敏，马亮英，蒋思思，等. 三个厂家碳酸锂片剂溶出度的比较[J]. 中国医院药学杂志， 2013，33（11）：903-905.

[9] 金燕，吉翔，刘永琼，等. 维生素E-β-环糊精包合物溶出度研究及Weibull模型分析[J]. 数理医药学杂志，2010， 23（3）：344-347.

[10] 刘建平，李高. 生物药剂学与药代动力学[M]. 第4版. 北京：人民卫生出版社，2011： 61-62.

[11] 王昕，唐素芳，高立勤. 溶出曲线相似性的两种评价方法[J]. 天津药学，2011，23（1）： 53-56.

[12] 刘放. 辛伐他汀口服制剂溶出度比较[J]. 海峡药学，2013，25（8）：25-29.

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