阿托伐他汀对不稳定型心绞痛PCI术后患者MMP-9和TIMP-1的影响

王正斌，邱春光，黄振文，韩战营，孙国举

(郑州大学第一附属医院心内科，郑州450052)

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治疗冠心病不稳定型心绞痛的重要手段。术后再狭窄是PCI的重要并发症，严重影响患者预后。PCI引起机体炎症反应，炎症反应与再狭窄及介入治疗后其心脏缺血并发症相关［1］。血管平滑肌细胞增殖以及从中膜向内膜的迁移是再狭窄发展过程中的关键环节，而血管平滑肌细胞产生的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)对细胞外基质的降解促进了平滑肌细胞的迁移［2］，T1MP是正常体内存在的 MMPs的天然特异性抑制剂，具有抑制MMPs活性中的重要作用。因此，再狭窄是新生内膜的形成和血管重构的总和［3］。本研究旨在比较不同剂量阿托伐他汀对冠脉介入治疗术后MMP-9和TIMP-1的影响，从而为临床上阿托伐他汀的应用及PCI术后再狭窄的防治提供依据。

1 对象与方法

1.1 病例与分组 选择2012年9月～2013年3月郑州大学第一附属医院心内科收治的不稳定型心绞痛患者167例。入选标准:60岁≤年龄＜80岁，冠状动脉狭窄程度＞75%，血管直径2.5～4.0 mm，入院前1个月内未服用降脂药物，左心室射血分数(LVEF)＞30%，临床确诊的不稳定型心绞痛患者，且所有患者均行PCI术。排除标准:①严重肝肾功能不全或心功能III、IV级。②近期内服用阿托伐他汀者或有阿托伐他汀过敏史。③入院后未植入支架或存在PCI禁忌证者。④血糖控制欠佳的糖尿病患者。⑤严重的不能控制的高血压患者(血压＞180/110 mmHg)。⑥合并恶性肿瘤、脑卒中或因各种原因预期寿命不足1 a者。167例患者随机分为3组:低剂量组56例、中等剂量组57例、高剂量组54例。

1.2 检测项目及方法:入院后随机分为低剂量组、中等剂量组、高剂量组;分别给予阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司生产)10 mg、40 mg和60 mg，每晚饭后口服。于术前和术后4周以酶联免疫吸附法测定患者血清MMP-9和TIMP-1水平及ALT、AST、CK及血脂。MMP-9和TIMP-1试剂盒为上海森雄科技实业有限公司生产。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0软件包对测得数据进行分析。计量资料以均值±标准差(±s)表示，计数资料以百分率表示。符合正态分布的计量资料采用t检验，分析组间差异，计数资料采用χ2检验分析组间差异。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 各组间基线资料比较 差异无统计学意义，见表1。

表1 3组临床基线资料比较［n(%)，±s］

表1 3组临床基线资料比较［n(%)，±s］

注:低剂量组与中、高剂量组比较，中等剂量组与高剂量组比较，P均＞0.05

组别 男性 年龄/岁 体重指数/(kg/m2)血糖/(c/mmol·L-1)CHO/(c/mmol·L-1)LDL-C/(c/mmol·L-1)低剂量组 38(67.7)68.8 ±8.6 25.3 ±5.2 5.6 ±3.8 5.3 ±1.7 3.2 ±0.8中等剂量组 39(68.9)66.4 ±9.2 24.8 ±4.6 5.2 ±3.2 4.9 ±1.6 3.1 ±1.1高剂量组 39(72.4)67.2 ±9.9 25.7 ±3.9 5.8 ±4.7 5.8 ±4.7 3.3 ±1.3

2.2 各组治疗前后指标比较 与治疗前相比，治疗4周后中等剂量组和高剂量组MMP-9明显下降，TIMP-1明显升高，差异均有统计学意义;而低剂量组MMP-9、TIMP-1与治疗前比较差异无统计学意义。治疗4周后MMP-9、TIMP-1水平在中等剂量组和高剂量组间比较差异无统计学意义，见表2。

表2 3组患者治疗前后MMP-9和TIMP-1比较

2.3 安全性 3组患者在治疗前后ALT、AST、CK水平比较无统计学差异，未发现ALT、AST、CK水平高于正常上限3倍的病例，中等剂量组和高剂量组各有1名患者诉轻度乏力，继续观察后症状消失，未能证实与阿托伐他汀治疗有关。

3 讨论

有研究［4-5］表明，MMP和TIMP水平与斑块稳定性密切相关。Brunner S［6］研究表明 MMP-9/TIMP-1比值升高导致冠状动脉疾病的进展。目前针对MMP-9/TIMP-1调控成为ACS治疗的重要靶点之一。北欧辛伐他汀生存研究(4s)［7］显示，他汀类药物可使冠心病患者总死亡和冠心病死亡的相对危险显著下降，推动了冠心病治疗“他汀时代”的到来。阿托伐他汀除了降脂作用外，强大的抗炎作用也越来越受到人们的重视。有研究［8］发现阿托伐他汀可激活内皮细胞PPARγ的表达，从而抑制冠状动脉内皮细胞的基质金属蛋白酶的表达，发挥其抗炎作用，通过此途径抑制平滑肌细胞增殖、迁移以及基质形成，可能减少PCI术后再狭窄［9］。本研究入选患者为60～80岁的老年患者，旨在观察阿托伐他汀对不稳定型心绞痛接受PCI治疗的老年患者的MMP-9和TIMP-1的影响，并探讨最佳有效剂量及安全性。

本研究表明，老年不稳定型心绞痛患者PCI术后较大剂量他汀(阿托伐他汀40 mg)治疗可以在短时间内降低MMP-9水平，而使TIMP-1水平提高，有助于此类患者促炎和抗炎失衡状态的恢复，减弱炎性细胞向斑块内趋化和聚集，使患者动脉粥样硬化斑块处的降解酶明显减少，易损斑块处的纤维帽不易于变薄，有助于维持粥样斑块的稳定性。国外学者的研究［10-11］也证实，冠心病患者早期应用他汀类药物可以降低临床事件发生率，其机制与该类药物抑制MMPs活性有一定的关系。本研究同时表明10 mg小剂量阿托伐他汀并不能在短期内降低炎症反应，而60 mg较大剂量阿托伐他汀与40 mg中等剂量阿托伐他汀相比，均可显著降低血清MMP-9和升高TIMP-1水平，但组间比较无显著差异。提示对于国人应用40 mg/d中等剂量阿托伐他汀效应最佳。本研究为单中心样本研究，可能存在一定程度的选择偏倚，其科学性有待进一步大规模、多中心研究证实。

［1］Libby P.Current concepts of the pathogenesis of acute coronary syndrome［J］.Circulation.200l，104:365-372.

［2］HOJO Y，IKEDA U，KATSUKI TA，et al.Matrix metal-loproteinase expression in the coronary circulation individual by coronary angioplasry［J］.Atherosclerosis，2002，161(1):185-192.

［3］LAL BK，HOBSON LI.Management of carotid restenosis［J］.J Cardiovasc Surg，2006，47(2):153-160.

［4］Loftus IM，Naylor AR，Goodall S.Increased matrixmetalloproeinase29 activity in unstable carotid plaque.A potential role on acute plaque disruption［J］.Stroke，2003，31(1):402—407.

［5］InokuboY，Hanada H，Ishizaka H.et al.Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome［J］.Am Heart J，2001，141(2):211-217.

［6］Brunner S，Kim JO，et，al.Relation of matrix metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio in peripheral circulating CD14+monocytes to progression of coronary artery disease.Am J Cardiol.2010 Feb 15;105(4):429-34.

［7］Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Randomized trial of Cholesterol lowering in 4 444 patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)［J］.Lancet.1994.344(8 934):1 383-1 389.

［8］Zineh，Luo X，Welder G J，et al.Modulatory effects of atovastain on andothelial cell-defined chemokines，cytokines and angiogenic factors.Pharmacotherapy.2006，26:333-340.

［9］Cleeman J.Executive summary of the third report of the national cholesterol education program(NCEP)expert panel on detection，and treatment of high blood cholesterol in adults(adult treatment panel).JAMA，2001，285:2 486-2 497.

［10］Tziakas DN.Chalikias GK，Parissis JT，et al.Serum profiles of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitor in patients with acute coronary syndromes.The effects of short2term atorvastatin administration［J］.Int J Cardiol，2004，94(2-3):269-277.

［11］Crisby M，Nordin-Fredriksson G，Shah PK，et al.Pravastatin treatment increases collagen content and decreases lipid content，inflammation，metalloproteinases and cell death in human carotid plaques:implications for plaque stabilization ［J］.Circu-lation，2001，103(7):926-933.