经肝动脉、肠系膜上动脉双途径治疗原发性肝癌21例对照研究

田浩，徐浩，王诗学，毛东良，姜兆祥

·临床研究Clinical research·

经肝动脉、肠系膜上动脉双途径治疗原发性肝癌21例对照研究

田浩，徐浩，王诗学，毛东良，姜兆祥

目的研究FOLFOX4方案经肝动脉、肠系膜上动脉双途径治疗中晚期原发性肝癌（PHC）的临床疗效及不良反应。方法2010年11月—2013年3月以经肝动脉结合肠系膜上动脉双途径（5-Fu 400mg/m2肝动脉灌注化疗，奥沙利铂85mg/m2经肝动脉灌注化疗联合栓塞；亚叶酸钙200mg/m2静脉推注d1，d2；5-Fu 600 mg/m2经肠系膜上动脉保留导管维持灌注22 h，d1，d2）即“FOLFOX4”方案治疗中晚期原发性肝癌患者21例；选取同期的单纯肝动脉栓塞治疗PHC患者21例作为对照组。均4～6周重复第2次治疗，2次治疗后评价疗效及不良反应。结果至随访时研究组和对照组的有效率分别为61.9%和28.6%，中位生存时间为14.7个月和9.4个月，差异有统计学意义（P=0.030和P=0.037）。研究组消化道反应及肝功能损伤等不良反应明显低于对照组。结论FOLFOX4方案经肝动脉、肠系膜上动脉双途径治疗PHC临床疗效显著，不良反应轻微。

原发性肝癌；肝动脉化学栓塞；经肠系膜上动脉灌注化疗；FOLFOX4方案

原发性肝癌（PHC）是消化系统常见的恶性肿瘤之一。肝动脉化学栓塞是中晚期原发性肝癌主要治疗手段之一，经肝动脉化学栓塞将药物混合碘化油直接注入肿瘤组织，可阻断肿瘤的血供同时增加肿瘤组织内药物浓度。肝脏的供血具有肝动脉及门静脉双重供血的特点，因此自2010年11月新沂市人民医院经肝动脉、肠系膜上动脉双途径（FOLFOX4方案）治疗PHC患者，对其可行性、疗效及安全性进行探讨。

1 材料与方法

1.1 临床资料

2010年11月—2013年3月我:予FOLFOX4方案治疗无法行手术根治切除的PHC患者21例，其中肝癌术后肝内复发1例，经穿刺活检病理证实2例，经AASLD［1］标准临床诊断18例；21例中男16例，女5例；年龄42～66岁，平均56.5岁；初治19例，复治2例，术后复发1例。根据WHO的肝癌分期标准，临床分期为Ⅱ～Ⅲ期18例，Ⅳ期3例。选择同期临床资料近似的、经传统肝动脉栓塞治疗原发性肝癌患者21例作为对照组。纳入标准:①所有病例均有影像学上可测量的肿瘤病灶（CT扫描，单个病灶直经≥4 cm或多发病灶）；②Karnofsky评分≥60分，预计生存时间≥2个月；③无肝动脉栓塞禁忌证。排除标准:AFP阴性且影像学表现符合胆管细胞癌；顽固性腹水；肝功能Child-Pugh C级；门静脉主干癌栓超过门静脉宽度2/3以上，患者具有上述1项或1项以上的均不纳入研究组及对照组。两组患者在治疗前预计的自然生存期及肿瘤临床分期的差异无统计学意义。入组患者治疗前均签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法患者入:后完善介入治疗前的相关常规检查，研究组:予FOLFOX4方案（5-Fu 400 mg/m2，肝动脉灌注，奥沙利铂85 mg/m2经肝动脉灌注化疗联合栓塞；亚叶酸钙200 mg/m2静脉推注d1，d2后予5-Fu 600 mg/m2，在肠系膜上动脉保留导管维持灌注22 h，d1，d2）。在治疗过程中，经肝动脉DSA造影显示肿瘤血管无动静脉瘘的予碘化油混合奥沙利铂栓塞（奥沙利铂用对比剂溶解可与碘化油混合更均匀），肿瘤血管有动静脉瘘形成的予自制的明胶海绵条栓塞后以灌注化疗为主；维持灌注保留的导管头端于肠系膜上动脉开口处主干内（避免位于细小分支开口处）；对照组:吡柔比星、丝裂霉素作为肝动脉栓塞的辅助用药，单纯予肝动脉栓塞治疗，2组患者均予每4～6周重复治疗，所有患者至少接受2个周期治疗后全面评价疗效及不良反应。

1.2.2 评价标准血常规、肝肾功能、血AFP值及CT显示肿瘤大小。客观疗效按照RECIST1.0标准评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），以CR+PR为有效（RR），CR+ PR+SD为获益（DCR）。不良反应按照美国NCICTC标准评价，分为0～Ⅳ度。

1.3 统计学分析

统计至随访日期2组PHC患者中位总生存时间，Kaplan-Meier法描绘生存曲线；两组中位生存时间的比较采用Log-rank检验，不良反应的发生率两组比较采用χ2检验。所有数据以SPSS17.0版软件进行处理，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

研究组有效率为61.9%（13/21），对照组为28.6%（6/21），两组差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组:4例患者AFP下降到正常范围或接近正常范围（低于正常值1/2），对照组无AFP下降至或接近正常范围（表1）。

表1 至随访时2组的疗效比较（例）

2.2 不良反应

研究组有轻度腹泻1例，栓塞后出现疼痛及恶心呕吐等消化道反应低于对照组，研究组肝功能损伤明显低于对照组（表2），两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 生存分析

表2 2组患者不良反应（例）

至随访日研究组和对照组的中位生存时间分别为14.7个月（95%CI:11.0～18.3）和9.4个月（95%CI:6.4～12.7）（图1），两组间差异有统计学意义P=0.037。

图1 2组生存时间曲线图（Kaplan-Meier）

3 讨论

PHC是我国常见的消化系统肿瘤之一。传统的治疗药物阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等用于治疗肝癌，但有效率都比较低，且不良反应明显，总生存期无明显提高［2］。目前已证实以奥沙利铂为基础的辅助性全身化疗有较好的疗效［3-4］。国内外学者进行的一系列的临床观察和研究均显示含奥沙利铂的方案对晚期肝癌患者病情的控制和生存期的延长均十分明显，且安全有效［5-7］。另有文献报道含奥沙利铂方案经肝动脉栓塞和（或）肝动脉灌注化疗在晚期肝癌及转移性肝癌均取得显著疗效［8-9］。门静脉流泵灌注5-Fu及口服5-Fu的衍生物-卡培他滨治疗PHC可以取得较好的临床疗效［10-11］。PHC诊疗规范明确FOLFOX4方案是原发性肝癌全身化疗的标准方案，已经证实FOLFOX4方案成为首个可以延长晚期HCC患者总生存时间的系统性的全身化疗方案［12］。

肿瘤治疗疗效与化疗药物浓度呈正相关。经肝动脉栓塞化疗，将药物直接注入肿瘤组织可减少药物与血浆蛋白结合而增加游离药物浓度，增加肿瘤组织内的药物浓度，延长化疗药物与癌细胞接触时间，药效浓度要远远大于全身途径的给药方式。文献报道肝癌的血供有肝动脉系统（90%）及门静脉系统2种途径，小于3 mm的癌灶以门静脉供血为主，3～5 mm的癌灶有动脉与门脉双重供血，随着肿块增大，肝动脉血供的增加及肝动脉-门静脉压力差的影响；大于5mm的癌灶主要为肝动脉供血，门静脉在瘤体周边参与供血，而肝癌供血动脉被栓塞后，肿瘤的血供平衡受到改变，门静脉的参与肿瘤的血供权重将会增加［13-14］。经肠系膜动脉造影时发现肠系膜上动脉-门静脉显影的时间大约在7～9 s左右，即表示经肠系膜上动脉灌注氟尿嘧啶只需7～9 s时间就经门静脉进入肝脏，可以达到类似于门静脉留泵灌注化疗的效果。肝癌患者在行肝动脉化学栓塞同时肠系膜上动脉保留导管可重复给药，肠系膜上动脉保留导管较脾动脉保留导管操作容易。

本研究结合当前FOLFOX4方案对PHC化疗所取得的疗效，肿瘤组织在肝动脉栓塞治疗后血供的变化特点，在经肝动脉行奥沙利铂灌注化疗联合碘化油栓塞后控制阻断肿瘤组织的肝动脉血供，在肠系膜上动脉保留导管，予5-Fu依照FOLFOX4方案中维持给药方式，经肠系膜上动脉维持灌注-门静脉途径控制肝动脉栓塞后肿瘤组织的生长，满足PHC肝动脉栓塞的要求，又做到经门静脉化疗的作用，在2条途径上控制肿瘤的生长。在研究组21例患者中毎例均至少成功治疗2个疗程或以上，2例2个疗程后临床评价达CR，11例肿块缩小达到PR，5例患者肿块有不同程度的缩小，3例治疗后进展；4例AFP下降至或接近正常范围，疗效明显优于对照组。在保留导管维持灌注化疗期间最关注的是消化道黏膜炎的发生，本组前5例患者治疗期间几乎是24 h不间断性观察，第9例患者出现轻度腹泻，对症处理后缓解，分析原因可能是维持灌注5-Fu剂量偏大，该患者体表面积计算维持灌注需5-Fu达2.5 g，在后来的病例中把5-Fu的剂量上限控制在2.0 g及以内，目前没有腹泻或消化道黏膜炎发生。因奥沙利铂及5-Fu对肝细胞毒性小于常规的阿霉素、丝裂霉素等化疗药物，研究组治疗后复查肝功能的损伤程度及栓塞后的肝区疼痛症状明显轻于对照组。

从本组患者的治疗效果，以随访时患者平均生存时间及不良反应的分析，FOLFOX4方案经肝动脉、肠系膜上动脉双途径给药治疗PHC的临床疗效明显优于常规经肝动脉栓塞治疗组，不良反应及安全性与相关文献报道类似［15］，患者可以耐受，治疗后患者的长期生存期正在进一步随访观察。

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Interventional chem oembolization through hepatic artery and superior mesenteric artery for prim ary hepatocellular carcinoma：a control study of 21 cases

TIAN Hao，XU Hao，WANG Shi-xue，MAO Dong-liang，JIANG Zhao-xiang.Department of Oncology，Xinyi Municipal Peop le's Hospital，Xinyi，Jiangsu Province 221400，China

XU Hao，E-mail:xuhao585@126.com

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy，the toxicity and side reactions of interventional chemoembolization with FOLFOX4 regimen through both hepatic artery and superiormesenteric artery，i.e.dual access technique，in treatingprimary hepatocellular carcinoma.MethodsBetween November 2010 and March 2013 at authors'hospital，a total of 21patients with advancedprimary hepatocellular carcinoma（the study group）were treated with FOLFOX4 regimen by using dual access interventional technique.FOLFOX4 regimen included hepatic arterial infusion of 5-fluorouracil 400 mg/m2，hepatic arterial chemoembolization with iodipin and oxaliplatin 85 mg/m2，intravenous administration of calcium folinate 200 mg/m2IV on the first and second day，trans-superior mesenteric artery continuous infusion（lasting for 22 hours）of 5-Fuorouracil 600 mg/m2on the first and second day.During the sameperiod other 21patients withprimary hepatocellular carcinoma were selected（used as thecontrol group）to receive conventional hepatic arterial chemoembolization.In both groups，the treatment was repeated after 4-6 weeks.The therapeutic effectand the toxicity and side reactionswere evaluated after the second treatment.ResultsThe effective rate for the study groupand the control groupwas 61.9%and 28.6%respectively，and themedian survival time for the study groupand the control groupwas 14.7months and 9.4 months respectively.The differences in the effective rate and themedian survival time between the two groups were statistically significant（P=0.030 and P=0.034）.The occurrence of toxicity and side reactions，such as digestive tract reactions and the damage of liver function，in the study groupwere strikingly lower than those in the control group.ConclusionThrough dual approach of hepatic artery and superior mesenteric artery catheterization，interventional chemoembolization with FOLFOX4 regimen is outstandingly effective forprimary hepatocellular carcinoma，meanwhile，the side effects are very slight.（J Intervent Radiol，2014，23:721-724）

primary hepatocellular carcinoma；hepatic artery chemoembolization；FOLFOX4 regimen；superiormesenteric arteryperfusion chemotherapy

R735.7

B

1008-794X（2014）-08-0721-04

2013-11-16）

（本文编辑:俞瑞纲）

10.3969/j.issn.1008-794X.2014.08.017

221400江苏新沂新沂市人民医院肿瘤科（田浩、王诗学、毛东良、姜兆祥）；徐州医学院附属医院介入科（徐浩）

徐浩E-mail:xuhao585@126.com.