B族维生素干预对癫痫患者血同型半胱氨酸、维生素B12、叶酸水平及临床表现的影响

李文婷 邹伟 张新华 张平 陈勇军 蒋福生 刘贵香 曹琳

南华大学附属南华医院神经内科 湖南衡阳 421001

B族维生素干预对癫痫患者血同型半胱氨酸、维生素B12、叶酸水平及临床表现的影响

李文婷 邹伟 张新华 张平 陈勇军 蒋福生 刘贵香 曹琳

南华大学附属南华医院神经内科 湖南衡阳 421001

目的:探讨B族维生素补给治疗对癫痫患者血浆同型半胱氨酸(p－tHcy)，血清叶酸(s－FA)，血清维生素B12(s－B12)水平以及临床表现的影响。方法:分别评估慢性癫痫组(G1)经B族维生素治疗前后、新诊断癫痫组(G2)抗癫痫治疗前后及基础BDI分数、p－tHcy、s－B12、s－FA水平。结果:G1中基础p－tHcy水平明显高于G2。B族维生素补给治疗1年后，G1中BDI分数、高同型半胱氨酸血症患者的数量均明显下降，癫痫发作频率降低，该组经卡马西平(CBZ)单独治疗的病人中p－tHcy水平明显降低。而在G2中经抗癫痫治疗1年后p－tHcy水平及高同型半胱氨酸血症患者的数量均明显升高，BDI分数在该组经丙戊酸钠(VPA)单独治疗的病人中也是明显升高。结论:抗癫痫药物对于癫痫病人体内高同型半胱氨酸血症的形成起着主要作用，B族维生素干预是一种安全、易行的降低高同型半胱氨酸血症风险的措施。

癫痫、B族维生素、同型半胱氨酸、叶酸、抑郁

目前已证实，长期使用传统抗癫痫药物会使癫痫患者易于出现高同型半胱氨酸血症和体内B族维生素水平降低［1］。超过60%的慢性癫痫病人在发作间期有过抑郁病史。近年来，高同型半胱氨酸血症除被认为是心脑血管疾病的独立风险因素外［2］，还被认为是抑郁的一个风险因子［3］。本文探讨B族维生素的补给治疗对血浆同型半胱氨酸(p－tH－cy)、血清叶酸(s－FA)、血清维生素B12(s－B12)水平，以及慢性癫痫病人癫痫发作次数及抑郁现象出现等临床表现的影响。目的是为预防癫痫药物治疗过程中出现更多并发症提供一个思路。

1.资料与方法

1.1.对象:收集2011年1月至2013年6月本院住院部及门诊已确诊为癫痫的患者共81例，年龄在18－65岁之间(平均年龄为39.6±14.3岁)，排除同时有高血压病、糖尿病、高脂血症、心脑血管疾病、肾功能异常、胃肠道疾病、癌症、精神疾病、其他代谢性疾病等疾病病史以及素食主义者。按病程分为两组:一组为慢性癫痫组，一组为新诊断癫痫组。

慢性癫痫组(G1)共51人，其中女性为33人(64.7%)男性为18人(35.3%)，均为抗癫痫单一治疗(CBZ或VPA)，在进入该实验之前没有改变抗癫痫的治疗方案以及具有很好的药物依从性。抗癫痫疗程长达2－50年(平均年限为14.2±13.7年)。有23个病人(平均年龄31.6± 10.8岁，16名女性，7名男性)用VPA治疗，有28个病人(平均年龄46.3 ±13.6岁，17名女性，11名男性)用CBZ治疗。VPA平均每日剂量为991.3±287.5mg(范围为800－2000mg)，CBZ平均每日剂量为921.4± 268.9mg(范围为600－1600mg)。

新诊断癫痫组(G2)共有30人，其中女性为19人(63.3%)男性为11人(36.7%)。该组病人之前未接触过任何抗癫痫药物，其中16人(53.3%)选用VPA治疗，14人(47.7%)选用CBZ治疗。VPA平均每日的维持剂量为837.5±150.0mg(范围为600－1000mg);CBZ平均每日的维持剂量为642.9±85.2mg(范围为600－800mg)。

以上两组病人均经过性别均衡匹配(女性:男性在G1组中比值为1.7，在G2组中比值为1.8)，但未经过年龄均衡匹配。

1.2.方法

检测所有组别中病人的p－tHcy、s－B12，以及s－FA的基础水平。经过禁食过夜后收集血浆，立即予冰冻冷藏，在4℃下离心。1小时内分离出血清然后存储在－70℃。p－tHcy、s－B12，以及s－FA的水平用免役试剂盒检测(Immulite，DPC，United States)。在禁食条件下的参考范围是5－12umol/l(tHcy)，3－17ng/ml(s－FA)，以及173－878pg/ml(s－B12)。高同型半胱氨酸血症被定义为p－tHcy水平≥12umol/l;处于12至30umol/l之间被定义为中度的高同型半胱氨酸血症。血清中的抗癫痫药物水平用酶联免疫化学技术检测。

在维持原有抗癫痫治疗方案的同时给予叶酸片(0.4mg/每天)，维生素B6片(50mg/每天)，维生素B12片(100ug/每天)联合服用1年，一年后检测各组p－tHcy、s－B12，以及s－FA的水平。对新诊断癫痫组，还需检测经过VPA或CBZ治疗前及1年后的p－tHcy、s－B12，以及s－FA的水平。

癫痫发作的频率是以癫痫发作的总次数除以疾病的患病时程(以次/年为单位)来表示。

抑郁自评问卷(Beck Depression Inventory，BDI)总体得分常被用来筛选抑郁症状，我们用其评价慢性癫痫组病人在补给实验前及1年后的抑郁情况，以及评价新诊断癫痫组病人经过VPA或CBZ治疗前及1年后的抑郁情况。分数＞11被认为是病理的，12－26分提示轻度抑郁，大于27分提示重度抑郁。

1.3.统计分析

实验结果用SPSS16.0统计软件进行分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示;参数变量的统计分析采用t检验、X2检验，以及Fisher确切检验检测绝对差异。在对比治疗组间及评估生化指标差异时分别采用了Wilcoxon符号秩检验(处理配对样本)，Mann－Whitney U检验(处理非配对样本)。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2.结果

2.1 血浆总同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12的基础水平

实验开始时，慢性癫痫组平均p－tHcy水平明显高于新诊断癫痫组(表1)。在慢性癫痫组中发现有20人(39.2%)患有高同型半胱氨酸血症(p－tHcy水平≥12umol/l)，新诊断癫痫组中有4人(13.3%)患有高同型半胱氨酸血症，在统计学上有显著的差别(表2)。慢性癫痫组患有高同型半胱氨酸血症的病人中有16人(57.1%)得到了CBZ治疗，4人(17.4%)得到了VPA治疗，s－FA水平在经CBZ治疗的病人中要低于经VPA治疗的病人中(表1)。慢性癫痫组与新诊断癫痫组相比较s－FA水平却没有明显的差别(表1)。

两个实验组中s－B12水平相似。慢性癫痫组中，经CBZ治疗后的病人比经VPA治疗后的病人s－B12水平要低;然而，这一差别没有统计学意义(表1)。

2.2 对B族维生素补给治疗的反应

2.2.1.慢性癫痫组中经维生素补给治疗后血浆总同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12的水平情况

经过维生素补给治疗后，慢性癫痫组高同型半胱氨酸血症患者的人数由20人(39.2%)变为11人(21.6%)，其中CBZ治疗组平均p－tHcy水平明显降低，VPA治疗组无显著的统计学差别(表1)。s－FA水平在所有病人中都明显升高，在CBZ治疗组和VPA治疗组中同样明显的升高。s－B12水平明显的升高只在VPA治疗组的病人中观察到(表1)。

2.2.2.经过1年VPA或CBZ治疗的新诊断癫痫组中血浆总同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12的水平情况

经过1年的治疗，VPA治疗组病人及CBZ治疗组病人的p－tHcy均有明显升高。经治疗后s－B12水平没有明显的改变。在VPA治疗组中s－FA水平明显下降，高同型半胱氨酸血症的患者人数由4人(13.3%)上升到10人(33.3%)(表1)。

2.2.3.慢性癫痫组病人经过B族维生素补给治疗后的临床表现

慢性癫痫组的病人在实验开始时总的癫痫的发作频率为10.9± 19.9，其中CBZ治疗组的发作频率为12.5±18.5，VPA治疗组的发作频率为9.0±21.7。经过1年的B族维生素补给治疗后，癫痫发作的频率显著降低(表2)。

慢性癫痫组的病人中发现有轻度抑郁(BDI≥11)16人(31.4%)，经过1年的补给治疗后，病人数减少到5人(9.8%)且慢性癫痫组的病人BDI的得分明显降低(表2)。在各抗癫痫治疗组中BDI的得分与s－FA、p－tHcy、s－B12水平均无明显的相关性。经补给治疗后，这些变量的相关性仍无改变。

2.2.4.新诊断癫痫组病人经过抗癫痫治疗(未予维生素补给)1年后的临床表现

在经过1年的VPA或CBZ治疗后，新诊断癫痫组BDI的分数是明显升高的;而只在VPA组中这种升高是显著的(表2)。

3.讨论

同型半胱氨酸是参与动脉粥样硬化病理生理过程及引起心脑血管疾病的重要危险因素。本实验证实了癫痫病人得到传统抗癫痫药物如CBZ以及VPA治疗后的早期都会出现轻度高同型半胱氨酸血症。这一结果支持抗癫痫药物对于癫痫病人体内高同型半胱氨酸血症的形成起着主要作用这一假说。

长期抗癫痫治疗与轻度高同型半胱氨酸血症有关，可导致B族维生素的缺乏，在有N－5，10－亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因突变(基因型为677C/T)的成年癫痫病人中B族维生素缺乏的更明显［4］。这种突变与MTHFR酶70%的活性有关［5］。CBZ以及VPA与其他抗癫痫药物一样能减弱MTHFR的活性，影响同型半胱氨酸的代谢。本实验中我们观察到经过CBZ或VPA治疗的病人中s－FA水平明显低于从未使用过抗癫痫药物新诊断出的病人中的s－FA水平。应该强调的是，在我们的研究中，新诊断癫痫组病人经VPA治疗1年后其s－FA水平也是明显降低的。抗癫痫药物可能通过改变胃肠道的PH值来损害叶酸的吸收及其在胃肠道的转运。这些药物可能诱导叶酸相关代谢肝酶，比如细胞色素P450以及葡萄糖醛酸转移酶［6］。VPA对叶酸的影响可能与其抑制谷氨酸甲酰转移酶，改变叶酸各种衍生物的平衡有关［6］。VPA也可能诱导肝脏中的甲硫氨酸合成酶及MTHFR，同时抑制丝氨酸羟甲基转移酶的活性，其结果将导致s－FA的降低及同型半胱氨酸的升高。有关抗癫痫治疗的病人中维生素B12水平的情况报道目前是有争议的。在我们的实验中，慢性癫痫组与新诊断癫痫组中s－B12水平没有明显差异。

经过抗癫痫治疗的病人常会出现抑郁症状［7］。有关发作间期抑郁的病因学，p－tHcy对情绪的影响还不甚明确。但是在抑郁患者中最重要的代谢紊乱是单胺异常代谢(5－羟色胺，多巴胺，去甲肾上腺素)。tHcy明显升高的患者与正常范围tHcy的患者相比其中枢神经系统中叶酸，S－腺苷甲硫氨酸，单胺代谢产物水平明显降低。叶酸的缺乏与严重的抑郁表现及对抗癫痫治疗低应答有关。补给叶酸治疗可使患者在内驱力、主动性、机敏、注意力、情绪以及社交能力方面有所改善。本实验显示不管给予那种抗癫痫药物，p－tHcy，s－FA，s－B12与BDI分数都没有相关性。然而，在慢性癫痫组中经过1年维生素补给治疗其BDI分数是明显减低的，在新诊断癫痫组中经过1年VPA或CBZ治疗后其BDI分数都是增高的，但只有VPA治疗组增高是显著的。有研究者在慢性癫痫病人中观察到s－FA水平与自我评定抑郁表的分数之间存在明显的负相关性［7］。亦有研究者报道未患癫痫的抑郁患者中升高的p－tHcy是叶酸缺乏、单胺递质损害的敏感指标［8］。要阐明同型半胱氨酸代谢对慢性癫痫病人发作间期抑郁的影响，仍需更多的研究。

持续的抗癫痫治疗会提高进展成为顽固性癫痫的风险，其原因不排除同型半胱氨酸本身诱发抽搐可能。几项研究显示给予外源性大剂量的同型半胱氨酸可诱导实验动物的癫痫发作［9］。本实验中慢性癫痫组病人经过1年的B族维生素补给后p－tHcy水平明显降低同时癫痫发作的次数也显著的减少。

同型半胱氨酸可导致癫痫病人出现一些健康问题。医师应该在抗癫痫治疗的同时考虑到其与同型半胱氨酸代谢的相互作用。而抗癫痫治疗同时添加B族维生素对于每天的临床实践是十分容易的。这篇研究虽然存在着局限性(小样本，宽泛的年龄范围，病人未经过遗传检测，所有基因多态性对叶酸及Hcy代谢的影响不能除外)但它对癫痫患者的新治疗策略的发展可提供一定的帮助。

［1］王小花，张同霞，赵秀鹤，等.抗癫痫药物对血中同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12浓度的影响［J］.山东大学学报(医学版)，2007，45 (4):357－359.

［2］万鹤鸣，郁昊达，郭华，等.普伐他汀对颈动脉粥样硬化患者血浆同型半胱氨酸水平及颈动脉粥样硬化程度的影响［J］.临床神经病学杂志，2011，24:132.

［3］Reynolds EH.Vitamin B12，folic acid，and the nervous system［J］.Lancet Neurol，2006，5(11):949－960.

［4］Belcastro V，Gaetano G，Italiano D，et al.Antiepileptic drugs and MTHFR polymorphisms influence hyper－homocysteinemia recurrence in epileptic patients［J］.Epilepsia，2007，48(10):1990－4.

［5］Herrmann W，Herrmann M，Obeid R.Hyperhomocysteinaemia:a critical review of old and new aspects［J］.Curr Drug Metab，2007，8(1): 17－31.

［6］Obeid R，McCaddon A，Herrmann W.The role of hyperhomocysteinemia and B－vitamin deficiency in neurological and psychiatric diseases［J］.Clin Chem Lab Med，2007，45(12):1590－606.

［7］Rösche J，Uhlmann C，Fröscher W.Low serum folate levels as a risk factorfor depressivemood in patientswith chronic epilepsy［J］.JNeuropsychiatry Clin Neurosci，2003，15(1):64－66.

［8］Bottiglieri T，Laundy M，Crellin R，etal.Homocysteine，folate，methylation，and monoaminemetabolism in depression［J］.JNeurol Neurosurg Psychiatry，2000，69(2):228－232.

［9］Ono H，Sakamoto A，Mizoguchi N，et al.The C677Tmutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene contributes to hyperhomocysteinemia in patients taking anticonvulsants［J］.Brain Dev，2002，24 (4):223－226.

表1 各组中血浆同型半胱氨酸、血清叶酸、血清维生素B12水平情况

表2 各组中高同型半胱氨酸血症患病率、癫痫发作频率、BDI得分情况

R977.2+2

B

1009－6019(2014)10－0029－02