甘油磷酸胆碱晶体的制备及结构分析

赵成磊， 张洪斌， 胡雪芹， 何伶俐， 曹明成

（1.合肥工业大学 医学工程学院，安徽 合肥 230009；2.合肥创新医药技术有限公司，安徽 合肥 230088）

0 引言

甘油磷酸胆碱（Glycerophospholcholine，简称GPC），是重要的乙酰胆碱（Acetylcholine）的生物合成前体，能改善老年人的认知能力及提高青 少 年 的 记 忆 力［1］。GPC 的 分 子 式 为C8H20NO6P，分子量为257.22，结构式为：

GPC的合成与制备虽有相关报道［2－3］，但目前国内关于GPC结晶制备及晶体结构的报道不多。文献［4］利用Baer ＆Kates制备的GPC，培育单晶，X－ray单晶结构衍射分析表明，其化合物晶体结构为单斜晶系，P21手性空间群，晶胞系数为：a＝10.10×10－10m，b＝7.71×10－10m，c＝16.62×10－10m，α＝γ＝90.00°，β＝102.7°，Dc＝1.320g／cm3。每个晶胞中含有4个化学式量的分子。

由于很多化合物存在多晶型现象，而原料药晶型的不同可能会导致最终药效的不同［5］。为了深入研究GPC的晶体结构并为工业生产提供晶型参考，本实验在本课题组相关研究的基础上［6－8］，培育其单晶，通过 X－ray单晶衍射确证了GPC的结构并对其进行了单晶结构分析。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：Vario EL Cube型元素分析仪；WZZ－3自动旋光仪；DSC821e差示扫描量热仪；Nicolet 67傅里叶红外光谱仪；热电OrbitrapXL傅里叶变换静电场轨道阱质谱仪；Gemini S Ultra，Oxford Diffraction单晶衍射仪。试剂：GPC实验室自制，无水乙醇（分析纯）。

1.2 GPC结晶的制备和结构分析

将分离纯化后的GPC［6］加入乙醇共沸旋蒸，然后水浴锅高温溶解，冰水浴梯度降温至15℃左右，放0℃冰箱静置28h，析出晶体。

元素质量分数分析如下：① 理论值。C，37.36%；H，7.84%；O，37.320%；N，5.45%。② 实测值。C，37.06%；H，7.73%；O，37.417%N，5.44%。实测值与理论值一致。

［α］22D＝ －2.54°，与文献 报 道 基 本一致［1］。IR（KBr）ν：3 405cm－1（—OH），2 956cm－1（N—CH3），1 481cm－1（N—C，N—CH3），1 228cm－1（P＝ O），1 085cm－1（C—O），971cm－1（P—O），与文献报道一致［5］。

ESI－MS m／z 258.109 83［M＋H］＋，理论计算值258.110 10，实测值与理论值一致。

DSC821e差示扫描量热仪实测熔点为149.164℃，与文献［9］报道基本一致。样品可以用于X－ray衍射实验。

1.3 X－ray衍射实验与晶体结构解析

晶体学数据和衍射强度数据的收集在Oxford Diffraction公司的Gemini S Ultra型单晶衍射仪上进行。将尺寸为0.36mm×0.37mm×0.42mm无色块状单晶置于衍射仪上，用Cu Kα（λ＝1.541 84×10－10m）光源收集（150±2）K温度下的衍射数据。在4.89°≤θ≤69.75°范围内收集4 137个衍射点，其中2 204个［R（int）＝0.012 6］独立点。

衍射数据经过CrysAlis Pro软件进行还原和校正，并利用SHELXL－97［10］软件进行晶体结构的解析和精修。最终的残差因子收敛于R1＝0.022 2，wR2＝0.062 2（对所有数据R1＝0.022 5，wR2＝0.062 4）。最终差值：电子密度的最高峰为0.176e／3，最低峰为 －0.206e／3。Flack参数为－0.009（17）。

2 结果与讨论

标题化合物的非氢原子的等效各向同性位移参数见表1所列。有关原子键长和键角见表2～表4所列，其中UEQ为批椭球正交张量轨迹［11］的1／3。

表1 原子坐标和热参数

表2 标题化合物的有关原子键长 10－10 m

表3 标题化合物的有关原子键角 （°）

表4 扭转角

X－ray单晶衍射分析表明，该化合物晶体结构为正交晶系，P212121手性空间群，晶胞系数为：a＝7.080 30（10）×10－10m，b＝11.430 3（2）×10－10m，c＝14.807 8（2）×10－10m，α＝β＝γ＝90.00°，Z＝4，V＝1 198.39（3）×10－10m，F（000）＝552，Dc＝1.426g／cm3。每个晶胞中含有4个化学式量的分子 C8H20NO6P，其中手性中心为C（2），通过PLATON程序检测为R构型。通过SHELXL－97软件解析和精修得到的分子结构如图1所示。

图1 GPC晶体的X－ray衍射结构图

3 结束语

随着研究发现，药物多晶型现象普遍存在。晶型不同导致理化性质（如溶解度、熔点、密度、硬度、热容及晶体形态等）可能有所差异，从而引起药物溶出速率、溶出度及稳定性等的质量差异，最终影响药物的生物活性与生物利用度，导致临床疗效的差异［12］。影响药物晶型的因素很多，如溶剂、温湿度、研磨、结晶方法、压力及添加剂等［13］。本文在本课题组相关研究的基础上，采用乙醇冷却结晶法培育了GPC单晶，确定了结构，对其晶型进行了补充，为今后的GPC制剂中晶型的选择提供了参考。

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