肝功能在结缔组织病相关肺动脉高压中的临床意义

孙传银 林进

【摘 要】目的：通过观察结缔组织病相关肺动脉高压患者的肝功能水平，探讨肝功能在结缔组织病相关肺动脉高压中的临床意义。方法：连续收集23例结缔组织病相关肺动脉高压患者的肝功能数据、肺动脉收缩压值，同时随机收集23例结缔组织病患者肝功能数据作为对照组。统计分析采用两独立样本t检验和χ2检验。结果：结缔组织病相关肺动脉高压患者中肝功能异常者17例（73.91%），较对照组（21.74%）显著升高（P < 0.001）；结缔组织病相关肺动脉高压患者中肝功能异常者，肺动脉收缩压较正常者升高（P < 0.05）；结缔组织病相关肺动脉高压患者中B型尿钠肽与γ-谷氨酰转肽酶显著相关（r = 0.589，P < 0.05）。结论：结缔组织病相关肺动脉高压常伴肝功能异常，提示肝功能或可作为评估结缔组织病相关肺动脉高压病情的一种经济、无创和较可信的指标。

【关键词】 结缔组织病；肺动脉高压；肝功能

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种由多种原因导致的严重病理生理过程，主要表现为肺血管阻力增加导致严重心血管血流动力学受限，临床常表现为右心功能衰竭[1]。结缔组织病（connective tissue disease，CTD）常伴发PAH，由于结缔组织病多器官、多系统的受累特点，临床预后较差[2]。肝功能检查是临床上的常规标准化参数。有研究显示，肝功能可作为右心功能及预后的敏感指标[3]，因此笔者推测肝功能可在一定程度上反应结缔组织病相关肺动脉高压（CTD-PAH）的病变程度。本研究拟通过观察CTD-PAH患者肝功能水平，探讨肝功能在CTD-PAH中的临床意义。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2011年1月至2013年1月

在本院就诊的住院CTD-PAH患者23例，设为CTD-PAH组。其中男8例，女15例；年龄21～64岁，平均（48±16）岁；系统性红斑狼疮6例，系统性硬化症5例，混合性结缔组织病4例，干燥综合征3例，类风湿关节炎2例，血管炎2例，皮肌炎1例。同时随机选取CTD患者23例作为对照组，其中系统性红斑狼疮9例，系统性硬化症4例，皮肌炎3例，混合性结缔组织病2例，干燥综合征2例，血管炎2例，类风湿关节炎1例。

1.2 诊断标准 CTD-PAH患者均符合美国风湿病学会（ACR）的相关诊断标准，PAH符合欧洲呼吸学会和欧洲心脏病学会联合颁布的PAH诊断标准[4]。入院前所用药物在原发病治疗过程中，未见明显肝功能损害。PAH按目前国际推荐的右心导管检查诊断肺动脉高压的标准：肺动脉收缩压 > 30 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），超声心动图检查诊断标准为肺动脉收缩压 > 40 mmHg[4]。肝功能异常的标准：谷丙转氨酶（ALT） > 40 U·L-1，谷草转氨酶（AST）> 40 U·L-1，总胆红素（TBIL）>25 μmol·L-1，A/G倒置，乳酸脱氢酶（LDH）> 300 U·L-1，碱性磷酸酶（AKP）> 120 U·L-1，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）> 50 U·L-1。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②患者经长期随访，有完整的临床资料。

1.4 排除标准 ①已知的心血管疾病（如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、高血压、先天性心脏病、瓣膜病、心肌疾病和左心功能不全病史等）和其他疾病导致的PAH患者；②合并其他引起肝功能损害的疾病者，如病毒性肝炎、胆道疾病、药物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、溶血性贫血和肌炎等。

2 方 法

2.1 研究方法 所有患者均进行实验室检查：肝功能、B型尿钠肽（BNP）、红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）及超声心动图检查/右心导管检查，并测定肺动脉压。同时记录入院前药物使用情况。

2.2 PAH评级标准 根据世界卫生组织（WHO）关于PAH的评级标准分为4级。I级，患者日常活动不受限制，活动后不会出现呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥先兆症状；II级，患者活动轻度受限，安静时无不适，但是日常活动后就会导致呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥先兆症状；III级，患者活动明显受限，在安静时无不适，但是在低于日常活动强度时就会导致呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥先兆症状；IV级，患者不能进行任何活动，在安静时就有右心衰竭的表现，进行任何活动均会加重患者的症状。

2.3 统计学方法 采用SPSS 11.0软件进行统计分析。计量资料以和中位数合并四分位间距表示；组间比较采用两独立样本t检验或Mann-Whitney U检验；计数资料采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 两组患者肝功能异常比較 CTD-PAH组患者中肝功能异常者17例（73.91%）；对照组肝功能异常者5例（21.74%），其中系统性红斑狼疮3例，系统性硬化症1例，皮肌炎1例。CTD-PAH组肝功能异常数与对照组比较，差异有统计学意义（P < 0.001）。CTD-PAH组肝功能异常患者中γ-GT异常较其他肝功能指标显著增高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

3.2 两组患者用药情况比较 两组不同药物使用剂量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。患者入院前所用药物在原发病治疗过程中，均未见明显肝功能损害。见表2。

3.3 辅助检查 CTD-PAH组中根据肝功能是否异常分为肝功能正常组和肝功能异常组，肝功能异常组肺动脉压力较肝功能正常组升高，差异有统计学意义（P = 0.038 < 0.05）。见图1。肝功能异常组BNP[（2 003±432.1） pg·m-1]较肝功能正常组[（899.8±345.1） pg·m-1]升高，但差异无统计学意义（P = 0.121 > 0.05）。BNP与γ-GT显著相关（r = 0.588 7，P = 0.044 < 0.05）。ESR及hs-CRP与正常组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

3.4 PAH評级 CTD-PAH组患者，PAH I级2例（8.70%），II级9例（39.13%），III级9例（39.13%），IV级3例（13.04%）。其中肝功能异常组：I级1例（4.35%），II级5例（21.74%），III级8例（34.78%），IV级3例（13.04%）。肝功能正常组：

I级1例（16.67%），II级4例（66.67%），III级1例（16.67%），IV级0例。肝功能异常者以III +IV级为主，肝功能正常者以I + II级为主。

3.5 治疗及转归 23例CTD-PAH患者均给予钙通道拮抗剂、抗凝/抗血小板药物或者前列腺素类药物治疗，部分重症患者使用内皮素受体拮抗剂/5-型磷酸二酯酶抑制剂。在治疗原发病的基础上，对活动期患者加用糖皮质激素及免疫抑制剂，免疫抑制剂中以环磷酰胺（CTX）常用。治疗后轻度及中度PAH患者症状改善明显，重症患者部分效果欠佳。患者常死于右心衰竭、肺部感染。本研究中死亡5例：肝功能指标明显升高，PAH III级2例，IV级3例。

4 讨 论

PAH临床表现为肺动脉阻力进行性升高，最终导致患者因右心衰竭死亡。CTD-PAH病因复杂、诊断治疗棘手，使该领域长期发展缓慢。随着风湿病学的进展，CTD-PAH越来越引起临床重视；但针对CTD-PAH的病因、检验标记物等研究较少。目前，引起临床重视的包括自身抗体、炎症因子、血清标记物，如N-末端钠尿肽原等[5]。有研究提示，CTD-PAH患者血BNP明显升高，与临床功能分级、超声心动图等反映右心室功能的参数之间有显著的相关性[6]。

肝功能检查是临床上的常规检测项目。有研究显示，肝功能可作为右心功能及预后的敏感指标[3]，右心功能障碍或者右心充盈压增高时，可能出现肝脏微循环障碍、胆汁淤积，甚至肝淤血，进而出现肝功能不同程度异常。德国洪堡萨尔州大学医院Grotemeyer K等的研究证实，肝功能异常可作为评估右心功能的重要指标；此外，研究还表明，肝功能异常可用于评估PAH患者预后。因此，我们假设肝功能持续异常或许可作为CTD-PAH预后不良的敏感指标。目前，国内外尚无CTD-PAH肝功能损害的相关研究。本研究发现，CTD-PAH患者肝功能明显异常，肝功能损害以轻-中度为主，且可在一定程度上反映肺动脉收缩压指标，与临床功能分级密切相关。当肝功能明显升高且持续异常时，提示预后不佳。本研究提示，CTD-PAH组中γ-GT异常，转氨酶异常，胆红素异常，γ-GT与BNP明显相关。结合文献[3]，慢性心力衰竭首先表现为胆汁淤积相关指标升高，随后表现为转氨酶的升高；γ-GT是胆汁淤积的敏感指标，所以临床上首先表现为γ-GT升高；但随着右心充盈压进一步升高时，可出现转氨酶/胆红素等的异常。鉴于肝功能检测作为临床上常见的检查项目，对肺动脉压的观察具有明显的经济性及方便性；鉴于肝功能损害原因较多，特别是药物性及疾病本身导致肝功能损害常见。因此，在肝功能明显损害时需要注意，是否存在其他原因导致的肝功能损坏。需要指出的是，许多风湿性疾病，特别是系统性红斑狼疮，可出现狼疮性肝炎导致肝功能异常[7]；干燥综合征亦常见肝功能损害[8]；其次是药物致使，特别是甲氨蝶呤、来氟米特等慢作用药物亦可出现肝功能损害[9]；结缔组织病常伴感染，严重感染时也可出现肝功能异常[10]。因此，当CTD-PAH出现肝功能损害时，应同时结合患者罹患疾病 、病情、既往用药史、超声心动图及BNP等指标，综合评估后判定。

本研究为回顾性分析，样本较少，少部分患者行右心导管检查，部分以超声心动图检查为主。为进一步研究肝功能损害在CTD-PAH中的临床意义，还需要制订更缜密的研究方法，需要大规模，长期随访观察；同时，还需要进一步分析不同类型CTD合并PAH的肝功能损害特点，进一步明确不同肝功能指标与预后的关系。本研究初步显示，CTD-PAH患者常伴肝功能异常，肝功能检查或许可作为识别重度PAH和右心室功能不全的一种经济、无创和较可信的指标。

5 参考文献

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收稿日期：2014-07-02；修回日期：2014-08-29