吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病效果的meta分析

刘芹++李青++李梦真++史丽雯++++张婷婷++++邱家学

摘 要 目的：系统评价吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效和安全性。方法：检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data共7个数据库，收集主题为吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病的文献；根据排除标准筛选确定最终文献，并根据Cochrane手册评价纳入研究质量，最后提取结局指标数据运用RevMan 5.2进行meta分析。结果：纳入15篇文献，包含T2DM患者1 881例，其中联合组941例，二甲双胍单用组940例。结果显示，联合组更能有效降低血糖和糖化血红蛋白，改善胰岛素及血脂，但体质指数无显著差异；不良反应方面，两组在胃肠道事件发生率方面无显著差异；但联合组的水肿发生率略高于单用组。结论：联合用药效果优于二甲双胍单用，且安全性良好。

关键词 2 型糖尿病 吡格列酮 二甲双胍 meta分析

中图分类号：R977.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）07-0029-08

Meta-analysis of the effectiveness of pioglitazone combined

with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus

LIU Qin*， LI Qing， LI Mengzhen， SHI Liwen， ZHANG Tingting， QIU Jiaxue**

（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT Objective： The effectiveness and safety of pioglitazone combined with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） were systematically reviewed. Methods： The related literatures were searched and collected from 7 databases including Cochrane Library， PubMed， EMbase， CBM， CNKI， VIP， WanFang Data. The final literatures were selected based on inclusion and exclusion criteria. Their quality was evaluated according to the Cochrane Collaborations tool for assessing risk of bias in randomized controlled trials and the data were measured using RevMan 5.2 software. Results： Fifteen studies were included involving in a total of 1 881 cases with T2DM （941 cases in combination therapy group and 940 in metformin mono-therapy group）. Meta-analysis results showed that the levels for blood glucose， HbA1c， insulin and HDL-C were more effectively improved in the combination therapy group， however， there were no significant differences in BMI as well as the incidence of gastrointestinal events. The incidence of edema is a little bit higher in combination therapy group than in mono-therapy group. Conclusion： The combination therapy of pioglitazone and metformin showed a better efficiency and was well tolerated.

KEY WORDS T2MD； pioglitazone； metformin； meta-analysis

2型糖尿病（T2DM）是以血糖升高为主要表现的慢性代谢紊乱综合征，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是该病的主要发病因素，常伴有脂质代谢紊乱及肥胖症；而治疗措施主要是改变生活方式和药理干预，加适当的节食、运动，这其中又以口服降糖药为主。二甲双胍（metformin，Met）是一线口服降糖药，主要增强外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗和血脂代谢[1]。吡格列酮（pioglitazone，Pio）通过激活受体来调节与葡萄糖和脂肪酸代谢有关的胰岛素反应性基因的转录[2]，改善胰岛素敏感性。二者药理作用机制不同，临床常在单用二甲双胍或吡格列酮均未达到理想降糖效果情况下，考虑联合用药以达到更好的降糖效果，且相比注射给药，口服给药大大增加了患者依从性。现有的临床试验亦证实了联合用药的有效性及安全性，但研究的质量不一，个别结局指标组间差异不明显。这种背景下，本文对现有大量原创性临床试验进行meta分析，客观评价吡格列酮联合二甲双胍较单独用药治疗T2DM的效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1） 研究设计。随机对照试验，无论是否采用分配隐藏及盲法，研究文献为中文或英文全文文献。

2） 研究对象。① 符合WHO或美国糖尿病学会（ADA）诊断标准的T2DM患者；② 初诊为T2DM或已诊治疗后血糖控制不佳但研究前有洗脱期的患者，种族、年龄、性别、病程不限；③ 无急性和慢性感染存在，排除药物过敏者、有严重心脑血管、肝、肾、肺等疾病患者，以及妊娠、哺乳期妇女及其他不适宜者。

3） 干预措施。试验组使用吡格列酮与二甲双胍联合治疗，辅以饮食和运动，不使用其他药物；对照组单用二甲双胍，其他和实验组一致，二组在基线水平无统计学差异。

4） 结局指标。主要指标：空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、餐后2 h胰岛素（PINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、不良反应发生率；次要指标：血脂[甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]、体质指数（BMI）。

5） 排除标准。① 动物实验或临床药代动力学研究；② 综述性研究；③ 样本资料描述不清：诊断及疗效判定标准不规范、临床数据不完整（结局指标较少、结局数据格式、单位无法计算最终统计指标的）；④ 重复发表。

1.2 文献检索与筛选策略

计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data共7个数据库；主题词与关键词相结合，中文检索词：吡格列酮、二甲双胍、2型糖尿病；英文检索词：pioglitazone、metformin、type 2 diabetes mellitus，时限为建库至2013年9月，Cochrane Library检索2013年第9期，并通过参考文献进行相关追查。4名研究者平分两组，根据纳入与排除准则独立筛选并交叉核对，不同意见与第三方讨论解决。以PubMed为例，检索策略为：

#1 Pioglitazone[Title/Abstract]

#2 Metformin[Title/Abstract]

#3 diabetes[Title/Abstract] OR type 2 diabetes mellitus[Title/Abstract] OR typeⅡdiabetes mellitus[Title/Abstract] OR T2DM[Title/Abstract]

#4 combination[Title/Abstract] OR combine[Title/Abstract]

#5 Clinical Trial[Publication Type] OR Randomized Controlled Trial[Publication Type]

#6 #1 AND #2 AND #3 AND #4 AND #5

1.3 方法学质量评价

使用Cochrane手册“对随机试验的偏倚风险评估工具”（5.1.0）对纳入研究的方法学质量进行评价[3]。

1.4 数据提取与统计

自拟表格提取数据并由第二人复核，使用RevMan 5.2软件对数据进行meta分析。

采用χ2检验和I2检验对纳入文献进行临床异质性和方法学异质性分析。当P>0.1，I2<50%，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型；当P≤0.1，I2≥50%，各研究间存在统计学异质性，则进行亚组分析或敏感性分析，使之达到同质后再使用固定效应模型；若仍存在异质性，数据从临床意义角度能够进行合并者，则采用随机效应模型进行Meta分析，计算其统计合并量并谨慎解释结果。连续性变量的结局变量采用均数差（MD）表示，计数资料采用优势比（OR）表示，采用95% CI，Z检验，结果用P表示，P≤0.05有统计学意义，结果在森林图中列出[4]。

2 文献筛选及评价结果

2.1 文献检索结果

文献筛选流程及结果见图1，最终纳入15篇，中文11篇[5-15]，英文4篇[16-19]。15篇均有联合用药与Met单独用药比较，其中6篇同时对联合用药与两种药品单独用药进行比较，考虑数据较少且结局指标不完整，本文只提取Met对照部分的试验数据。这样，纳入的研究根据研究对象可分为两大类：一是治疗后血糖控制不佳的T2DM患者经过洗脱期（既进行Met治疗）随机分为Met+Pio和Met+安慰剂两组，观察的是和安慰剂相比，Met基础上加用Pio的疗效；二是初诊的T2DM患者直接分为Met 单药治疗组和联合治疗组。最终总共包含T2DM患者1 881例，其中联合用药941例，单独用药940例，基本特征见表1。

2.2 纳入研究的方法学质量评价

根据Cochrane手册评价纳入的研究质量的结果：入选的15篇文献中，英文文献偏倚风险较低，为高质量文献，两篇对随机以及盲法进行了说明，4篇英文文献都对数据完整性进行了描述，详细说明失访和退出的情况；11篇中文研究是否存在选择性报道偏倚和其他偏倚均不清楚，详见表2。漏斗图分析结果显示各个研究基本对称分布在基准线两侧，提示存在发表偏倚的可能性较小（图2），可接受。

3 吡格列酮联合二甲双胍治疗T2DM的meta分析结果

3.1 有效性

3.1.1 血糖

15个研究比较联合与单用对FPG的影响，11个研究比较2hPG水平；两组结果间均存在统计学异质性（I2=97%，P<0.000 01），（I2=82%，P<0.000 01），均采用随机效应模型。结果显示，联合用药降低血糖的效果更明显[FPG：MD=-1.19，95% CI（-1.51，-0.87），Z=7.29；2hPG：MD=-1.31，95% CI（-1.92，-0.70），Z=4.23]（图3）。

3.1.2 糖化血红蛋白

13个研究比较对HbA1c的影响，各研究结果间有统计学异质性（I2=57%，P=0.005），采用随机效应模型。结果显示，联合用药降低HbA1c效果更为明显[MD=-0.87，95% CI（-0.98，-0.76），Z=15.37]（图4）。

3.1.3 胰岛素

10个研究比较对FINS的影响， 7个研究比较了PINS水平， 7个研究比较了HOMA-IR，三组各研究结果间均有统计学异质性（I2=80%，P<0.000 01）、（I2=86%，P<0.000 01）、（I2=91%，P<0.000 01），均采用随机效应模型。结果显示，联合用药能更有效地降低胰岛素水平、改善胰岛素抵抗：[F1NS：MD=-3.05，95% CI（-3.85，-2.26），Z=7.52；PINS：MD=-8.27，95% CI（-10.98，-5.56），Z=5.98；HOMA-IR：MD=-1.57，95% CI（-2.33，-0.80），Z=4.03]（图5、图6）。

3.1.4 血脂

各有9篇研究比较对血脂的影响，其中中文文献6篇[6，8，11-13，15]，英文文献3篇[17-19]。结果显示联合用药能更有效地升高HDL-C，对其他指标的改善效果与二甲双胍单独用药无统计学差异（表3）。

3.1.5 体质指数

6个研究比较对BMI的影响，各研究结果间存在统计学异质性（I2=97%，P<0.000 01），采用随机效应模型，结果显示联合用药在对BMI影响与单独用药无显著差异[MD=0.19，95% CI为（-0.63，1.58），Z=0.84]（图7）。

3.2 安全性

用药的不良反应集中于胃肠道、水肿及低血糖等症状。7个研究描述了胃肠道反应，6个研究描述水肿反应，3个研究描述了低血糖反应；三组中各研究结果间均无统计学异质性（I2=29%，P=0.21）、（I2=0%，P=0.56）、（I2=0%，P=0.72），均采用固定效应模型结。结果显示两组在胃肠道和低血糖发生率方面无显著差异：[胃肠道：OR=0.78，95% CI（0.52，1.18），Z=1.19；低血糖：OR=1.02，95% CI（0.27，3.79），Z=0.03]；而联合组的水肿发生率略高于单独组：[OR=2.12，95% CI（1.08，4.15），Z=2.19]（图8）。3篇详细描述不良事件发生率方面的英文文献显示[16-17，19]，两组在不良事件整体发生率方面，主要的不良事件与用药无关，有关的两组也无显著差异且均有良好的耐受性。

此外，3篇研究[9，14，16]报道丙氨酸氨基转移酶升高（发生率分别为：实验组1/51、0/40、7/168，对照组1/51、1/40、21/160），2篇研究[17，19]报道感染（发生率分别为：实验组6/201、0/83，对照组9/209、1/86）和腹痛（发生率：实验组4/201、0/83，对照组7/209、1/86），2篇研究[9，14]报道白细胞减少（发生率分别为：实验组2/51、0/40，对照组1/51、1/40）；各有1篇文献报道腹泻、咽炎、头疼、背痛、胃痛、恶心，无死亡报道。

4 讨论与结论

本文结果显示，联合用药组接受治疗后，不论在降低血糖还是控制胰岛素方面都要优于同期对照组水平，但两组血脂水平的差异无统计学意义。考虑二者作用机制不同，联合用药具有互补和协同作用[20]，有更强的降低胰岛素抵抗和提高β细胞功能作用[5]，但尚未发现有药代动力学相互作用[21]。多数临床试验结果显示，联合用药能有效控制血糖、糖化血红蛋白和胰岛素水平，或明显降低其中部分指标，对血脂代谢的影响不尽相同。吡格列酮治疗的主要安全性问题是体液潴留，易造成水肿和体重增加[22]，而二甲双胍减轻体重的作用可能与吡格列酮增加体重的作用在一定程度上相互抵消[23]，但是从本文的分析结果看，该种说法仍需进一步临床证据。有国内文献提及，经验表明，从小剂量开始用药，不良反应发生率非常低[24]；国外综述研究亦肯定了联合用药的安全性与耐受[25]。Kaku等[19]的研究还显示，吡格列酮具有抗炎和抗动脉粥样化的作用，可以进一步降低心血管风险。

本文分析结果无法排除以下因素的影响：① 无法认为基线在各研究之间完全无差异，因此采用各指标在试验前后的差值进行meta分析，对于只给出基线与终值数据的研究，对其数据进行二次统计处理。② 各研究间存在多种联合用药剂量搭配方式，且部分研究中试验组与对照组还存在给药剂量差异[6，10，15，18]，各研究的疗程也存在差异，由此可能带来一定的异质性。根据用药剂量或疗程尝试亚组分析，未能明显消除各研究间的异质性，因此，存在异质性的结局指标数据均采用随机效应模型进行合并。此外，糖尿病为慢性病，治疗目标包括防止或延缓其并发症的发生，改善患者的生存质量[26]，然而较长期的临床试验（1年以上）的数据较少，该方面的评价仍需更多证据。本研究中，纳入的中文文献均为小样本随机对照试验，4篇英文文献则具有多中心、大样本的研究特点，合并这些研究并赋予相同的权值，会给meta分析结果带来的一定的影响。此外，meta分析结论的权威性和科学性也是相对的[27]，药物的临床评价研究，需要多中心、多患者进行长期观察，但限于实际情况，大规模临床试验不易实施，而meta分析对各小样本随机对照试验进行合并统计与分析，在临床药学实践中起到重要作用；通过meta分析还可发现一些新线索：本文研究得到的联合用药与单独用药对血脂指标影响的结果与部分单个临床研究的结果存在差异，可为进一步开展临床研究或改善治疗方案提供循证依据[28]。

综上所述，吡格列酮与二甲双胍联合用药较单用二甲双胍能更有效地控制胰岛素与血糖水平，安全性良好，可作为在治疗2型糖尿病比较可靠的选择之一。

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（收稿日期：2014-01-13）

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（收稿日期：2014-01-13）

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（收稿日期：2014-01-13）