两性霉素B静脉和雾化联合给药治疗肺曲霉病1例报告

杨玉亚++叶晓芬++蔡映云

摘 要 1例47岁男性患者因“肺曲霉病”住院治疗。因抗真菌药敏试验显示耐药或用药后治疗效果欠佳及肝功能异常而先后停用卡泊芬净和伏立康唑。换用两性霉素B脂质体静脉滴注治疗病灶吸收缓慢，且肾功能有受损趋势。给予联合两性霉素B（AmB）雾化吸入治疗，因出现呛咳、咽痛等局部刺激症状而停用。临床药师认为两性霉素B雾化吸入疗效好，安全性高，局部药物浓度维持时间长，虽然局部不良反应发生率较高，但降低吸入药物浓度可以避免或减轻不良反应。建议继续联合雾化吸入两性霉素B。临床医生采纳临床药师意见，减低雾化吸入两性霉素B的浓度，待患者耐受后再逐渐提高浓度和剂量。联合给药2周后，咳嗽症状基本消失。复查纤支镜示支气管腔病灶显著减少。随访肾功能无进一步恶化。

关键词 肺曲霉病 两性霉素B 雾化吸入 临床药师

中图分类号：R563.19 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）07-0025-04

The intravenous infusion of amphotericin B combined

with aerosol inhalation for pulmonary aspergillosis： 1 case report

YANG Yuya1*， YE Xiaofen2， CAI Yingyun3

（1. The Ministry of Health Clinical Pharmacists Training Base， Zhongshan Hospital， Fudan University；

2. Pharmaceutical Preparation Section； 3. Senile Disease Section； Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 47-year-old man was hospitalized for pulmonary aspergillosis. The use of caspofungin and voriconazole were gradually stopped because the antifungal susceptibility test indicated resistance to caspofungin， the therapeutic efficacy was unsatisfactory and hepatic dysfunction occurred to him owing to the treatment of voriconazole. Amphotericin B （AmB） liposome was used instead by intravenous infusion. Consequently， lesions were slowly absorbed， however its likely to impair his renal function. The patient had local irritations such as bucking and pharyngalgia when aerosol AmB inhalation was coadministrated. So taking aerosol AmB inhalation was also stopped. Clinical pharmacist considers that aerosol inhalation of AmB has better curative effect and safety， and its local concentration can be maintained for a long time. Although the incidence rate of local adverse reaction is higher， it could be avoided or relieved by reducing the inspired concentration. So clinical pharmacist advised to continue the combination therapy with aerosol AmB inhalation， and the clinician adopted this suggestion and gradually increased dosage of inhalation according to this patients tolerance. His cough almost disappeared after this dosage regimen was maintained for 2 weeks. More importantly fiberoptic bronchoscopy showed that lesions in bronchial lumen reduced significantly， and no deterioration of renal function was observed during follow-up.

KEY WORDS pulmonary aspergillosis； amphotericin B； aerosol inhalation； clinical pharmacist

1 病史摘要

患者，男性，47岁。2周前受凉后出现发热、畏寒，体温最高38.9 ℃。伴轻微咽痛、咳嗽、咳痰，无其它不适。血常规示白细胞（WBC ）28.9×109/L，中性粒细胞比率（N%）92.1%。胸部CT示：支气管炎伴两肺感染。外院抗生素治疗11 d，咽痛、咳嗽、咳痰症状较前加重，伴胸闷、气促、声音嘶哑，咳黄脓痰。复查血常规WBC及N%有所上升。不吸氧动脉血气分析：pH 7.49，动脉血二氧化碳分压（PaCO2） 39.7 mmHg，动脉血氧分压（PaO2） 58.5 mmHg。胸部增强CT示：两肺多发散在分布的弥漫性大小不一的斑片状密度增高影，形态不规则，内见充气的气管影，阴影较11 d前增多，纵隔内未见明显占位。遂转入我院进一步治疗。患者自发病以来精神睡眠差，胃纳欠佳，大小便正常，体重约减轻2 kg。既往有青霉素过敏史，有长期木屑密切接触史。

1）入院体格检查 体温 36.8℃，心律 90次/min，呼吸 22次/min，血压 110/70 mmHg。神志清晰，步入病房，营养欠佳，精神不佳。全身浅表淋巴结无肿大。颈软，双肺叩诊清音，双肺可闻及散在哮鸣音。心率90次/min，律齐。腹部体检无异常，双下肢无水肿。其他检查无殊。

2）入院实验室检查 血常规：WBC 33.72×109/L，N% 94.5%。肝功能：白蛋白（Alb）27 g/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）79 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）86 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）306 U/L。肾功能：尿素（BUN）4.9 mmol/L，肌酐（Cr）44 ?mol/L，尿酸（UA）48 ?mol/L。血电解质：Na+ 132 mmol/L，K+ 3.1 mmol/L，Cl- 91 mmol/L。动脉血气分析（吸氧2 L/min）：pH 7.53，PaO2 84 mmHg，PaCO2 35 mmHg，HCO3- 29.2 mmol/L，BE-b 6.4 mmol/L，SaO2% 97%。

3）入院诊断 重症肺炎。

入院后给予抗感染（美罗培南1 g q8h + 莫西沙星0.4 g qd）、补充电解质、止咳祛痰、保肝等治疗1周，上述症状无改善。痰培养示曲霉（+）；支气管镜活检病理及吸引物示：镜下为大量急慢性炎症细胞、支气管软骨及霉菌菌丝、孢子。结合免疫组化及特殊染色结果，符合急慢性炎症伴霉菌感染，倾向曲霉。

故修正诊断为肺曲霉病。停用抗细菌药物，开始抗真菌治疗。伏立康唑（0.4 g q12h初始剂量，0.2 g q12h维持剂量）联合卡泊芬净（70 mg qd初始剂量，50 mg qd维持剂量）治疗2周后症状稍有减轻，肝功能恢复正常，复查CT示病灶较入院前略有吸收。且曲霉药敏实验显示对卡泊芬净敏感性差。则停用卡泊芬净，单用伏立康唑（0.2 g q12h）继续抗真菌治疗1月余。患者咳嗽、咳痰较前稍好转，体温正常。血常规WBC、N%均恢复至正常。复查CT示病灶较1月前有所吸收，但纤支镜检查示支气管腔内病灶较前有所增加。且肝功能ALT、AST、ALP、γ-GT均出现不同程度升高（图1）。遂改用两性霉素B脂质体抗真菌治疗。给药剂量从20 mg/d逐渐增加，至第5日达100 mg/d维持剂量。用药3周后，患者体温一直正常，咽痛、气急、黄痰消失，但咳嗽仍较频繁。CT示病灶较前有进一步吸收。纤支镜检查示气管及双侧主支气管和部分叶段支气管见较多黏膜下突起物，较前次检查无明显好转。临床医生认为有调整治疗方案的必要，曾考虑提高两性霉素B脂质体剂量，但当时肾功能已出现异常，Cr和BUN分别为103 ?mol/L和15.5 mmol/L（图1）。决定不增加两性霉素B脂质体静脉用药剂量，而在原静脉用药的基础上增加两性霉素B雾化吸入。起始剂量为25 mg加入10 ml生理盐水中 bid吸入。因局部刺激过大且出现剧咳、头晕症状，患者不能耐受，换成5 mg加入10 ml生理盐水中吸入，患者仍然不能耐受。故暂时停止雾化吸入。

2 临床药师的建议

1）该病例肺曲霉病诊断比较明确，但治疗困难，是1例难治性病人。经过2个多月抗真菌治疗，疗效仍不满意，应当调整治疗方案。《桑福德抗微生物治疗指南》[1]指出，对确诊的侵袭性肺曲霉感染患者首选伏立康唑，备选两性霉素B脂质体或卡泊芬净或米卡芬净。该病人初始使用伏立康唑联合卡泊芬净抗真菌治疗，由于曲霉药敏试验显示对卡泊芬净不敏感，尽管体外药敏试验不一定真正反映在体内的效果，但卡泊芬净无效的可能还是很大的。遂单用伏立康唑，但抗真菌效果不理想，且出现肝功能损害。目前两性霉素B脂质体的剂量还是较小的，有提高的空间。但患者应用两性霉素B脂质体3周后肾功能已经损害，增高剂量可能使肾功能进一步恶化，甚至衰竭。联合雾化吸入两性霉素B，由于局部刺激病人无法耐受，调整治疗方案的余地十分有限。

2）临床药师查阅了相关文献，提出针对该患者全身用药对局部管腔病灶效果不佳的情况，联合雾化吸入两性霉素B可能是最适用于该患者的治疗方案。

早在20世纪80年代，国外已提出雾化吸入两性霉素B作为肺部真菌感染的辅助治疗方法[2]。Mohamnad等[3]报道雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病的预防效果明显，且药物相互作用更少，毒性更小。卢鑫等[4]对雾化吸入两性霉素B预防侵袭性肺曲霉病效果的Meta分析研究显示：预防性雾化吸入两性霉素B能有效降低实验动物肺曲霉感染死亡率，但并未降低曲霉感染相关病死率及总死亡率，需要更进一步的临床研究。Konizumi等[5]研究显示，试验羊雾化吸入5 mg和30 mg 两性霉素B后在支气管肺泡灌洗液中0.5 h达峰浓度（分别为233.8±138.3 ng/ml及217.7±53.8 ng/ml），24 h时浓度仍为22.1±2.0 ng/ml及29.9±10.4 ng/ml，而血药浓度未能测出。Monforte等[6]研究显示，39位肺移植患者雾化吸入6 mg 两性霉素B后，肺泡灌洗液浓度在4 h为15.75 ?g/ml，24 h为11.02 ?g/ml，48 h为10.58 ?g/ml，其中5名患者血中AmB浓度未检测到。Diot等[7]和Marra等[8]的研究同样显示两性霉素B雾化吸入在支气管肺泡灌洗液中浓度较高，而血药浓度极低的结果。可见雾化吸入两性霉素B对于支气管腔局部病灶可能有效。由于两性霉素B的全身不良反应与血药浓度相关，雾化吸入对血药浓度的轻微影响估计不会加重肾功能损害。

3）雾化吸入的局部不良反应与吸入药物种类及浓度、患者是否掌握吸入技巧等相关。为减少雾化吸入的不良反应，吸入药物的浓度不能过大，吸入速度应由慢到快，雾化量由小到大，使患者逐渐适应。卢鑫等[4]的Meta分析研究显示：雾化吸入两性霉素B 最常见的不良反应为咳嗽、味觉障碍及恶心，累积发生率在30%～50%之间，可见其不良反应发生率相对较高。该患者吸入两性霉素B也出现了不能耐受的呛咳等，该不良反应仅仅是局部的，并非严重不良反应。故建议进一步降低吸入浓度，同时指导患者正确吸入，吸后及时漱口。密切观察不良反应，在患者能耐受的情况下，逐渐增加剂量。

3 治疗转归

医生接受了临床药师的建议，联合雾化吸入两性霉素B从2.5 mg/10 ml初始剂量开始，逐渐增加至25 mg/10 ml，bid维持剂量。未再出现局部刺激症状、也无头晕等不良反应。联合用药2周余，患者咳嗽症状基本消失，复查纤支镜示管腔病灶较2周前显著减少。复查CT显示病灶较前继续吸收。随访肾功能没有进一步恶化。

4 体会

1）药师下临床要充分发挥药学知识的优势，对药物治疗发表意见。本例主要从药动学和药效学方面入手参与临床用药，对这例治疗上困难重重、顾此失彼的难治性病人提出合理用药的建议，并取得成功。

2）充分认识到文献的重要性，用文献说话。各类药物书上都没有两性霉素B雾化吸入的治疗方法，这并不是一个常规的给药途径。药师如何拿出证据说明联合两种给药途径是更好的治疗方案？通过查阅文献，了解国内外关于两性霉素B雾化吸入的研究及分析，从而获得了强有力的证据。

总之，临床药师不但要参与常见病的常规药物治疗，也要参与疑难病的药物治疗。碰到特殊的病人或病情，或治疗上发生矛盾、存在风险，临床药师要勇于面对。有为才能有位！

参考文献

[1] 桑福德. 桑福德抗微生物治疗指南[M]. 41版. 北京： 中国协和医科大学出版社， 2011： 102.

[2] 高卫卫， 李培， 施毅. 局部应用两性霉素B在深部真菌感染治疗中的应用及评价[J]. 中国感染与化疗杂志， 2012， 12（5）： 397-400.

[3] Mohammad RA， Klein KC. Inhaled amphotericin B for prophylaxis against invasive Aspergillus infections[J]. Ann Pharmacother， 2006， 40（12）： 2148-2154.

[4] 卢鑫， 孙文達， 高伟， 等. 雾化吸入两性霉素B 对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析[J]. 中国呼吸与危重监护杂志， 2012， 11（1）： 28-36.

[5] Konizumi T， Kubo K， Kaneki T， et al. Pharmacokinetic evaluation of amphotericin B in lung tissue： lung lymph distribution after aerosolization and inhalation of amphotericin B[J]. Antimicrob Agents Chemother， 1998， 42（7）： 1597-1600.

[6] Monforte V， Roman A， Gavaldá J， et al. Nebulized amphotericin B concentration and distribution in the respiratory tract of lung transplanted patients[J]. Transplantation， 2003， 75（9）： 1571-1574.

[7] Diot P， Rivoire B， Le Pape A， et al. Deposition of amphotericin B aerosols in pulmonary aspergilloma[J]. Eur Respir J， 1995， 8（8）： 1263-1268.

[8] Marra F， Partovi N， Wasan KM， et al. Amphotericin B disposition after aerosol inhalation in lung transplant recipients[J]. Ann Pharmacother， 2002， 36（1）： 46-51.

（收稿日期：2013-06-13）

3 治疗转归

医生接受了临床药师的建议，联合雾化吸入两性霉素B从2.5 mg/10 ml初始剂量开始，逐渐增加至25 mg/10 ml，bid维持剂量。未再出现局部刺激症状、也无头晕等不良反应。联合用药2周余，患者咳嗽症状基本消失，复查纤支镜示管腔病灶较2周前显著减少。复查CT显示病灶较前继续吸收。随访肾功能没有进一步恶化。

4 体会

1）药师下临床要充分发挥药学知识的优势，对药物治疗发表意见。本例主要从药动学和药效学方面入手参与临床用药，对这例治疗上困难重重、顾此失彼的难治性病人提出合理用药的建议，并取得成功。

2）充分认识到文献的重要性，用文献说话。各类药物书上都没有两性霉素B雾化吸入的治疗方法，这并不是一个常规的给药途径。药师如何拿出证据说明联合两种给药途径是更好的治疗方案？通过查阅文献，了解国内外关于两性霉素B雾化吸入的研究及分析，从而获得了强有力的证据。

总之，临床药师不但要参与常见病的常规药物治疗，也要参与疑难病的药物治疗。碰到特殊的病人或病情，或治疗上发生矛盾、存在风险，临床药师要勇于面对。有为才能有位！

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[8] Marra F， Partovi N， Wasan KM， et al. Amphotericin B disposition after aerosol inhalation in lung transplant recipients[J]. Ann Pharmacother， 2002， 36（1）： 46-51.

（收稿日期：2013-06-13）

3 治疗转归

医生接受了临床药师的建议，联合雾化吸入两性霉素B从2.5 mg/10 ml初始剂量开始，逐渐增加至25 mg/10 ml，bid维持剂量。未再出现局部刺激症状、也无头晕等不良反应。联合用药2周余，患者咳嗽症状基本消失，复查纤支镜示管腔病灶较2周前显著减少。复查CT显示病灶较前继续吸收。随访肾功能没有进一步恶化。

4 体会

1）药师下临床要充分发挥药学知识的优势，对药物治疗发表意见。本例主要从药动学和药效学方面入手参与临床用药，对这例治疗上困难重重、顾此失彼的难治性病人提出合理用药的建议，并取得成功。

2）充分认识到文献的重要性，用文献说话。各类药物书上都没有两性霉素B雾化吸入的治疗方法，这并不是一个常规的给药途径。药师如何拿出证据说明联合两种给药途径是更好的治疗方案？通过查阅文献，了解国内外关于两性霉素B雾化吸入的研究及分析，从而获得了强有力的证据。

总之，临床药师不但要参与常见病的常规药物治疗，也要参与疑难病的药物治疗。碰到特殊的病人或病情，或治疗上发生矛盾、存在风险，临床药师要勇于面对。有为才能有位！

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[5] Konizumi T， Kubo K， Kaneki T， et al. Pharmacokinetic evaluation of amphotericin B in lung tissue： lung lymph distribution after aerosolization and inhalation of amphotericin B[J]. Antimicrob Agents Chemother， 1998， 42（7）： 1597-1600.

[6] Monforte V， Roman A， Gavaldá J， et al. Nebulized amphotericin B concentration and distribution in the respiratory tract of lung transplanted patients[J]. Transplantation， 2003， 75（9）： 1571-1574.

[7] Diot P， Rivoire B， Le Pape A， et al. Deposition of amphotericin B aerosols in pulmonary aspergilloma[J]. Eur Respir J， 1995， 8（8）： 1263-1268.

[8] Marra F， Partovi N， Wasan KM， et al. Amphotericin B disposition after aerosol inhalation in lung transplant recipients[J]. Ann Pharmacother， 2002， 36（1）： 46-51.

（收稿日期：2013-06-13）