伴HBV感染的血细胞减少性疾病581例临床分析

康成兰，国 巍，刘春水，白 欧

伴HBV感染的血细胞减少性疾病581例临床分析

康成兰，国 巍，刘春水，白 欧＊

（吉林大学第一医院肿瘤中心，吉林长春130021）

粒细胞减少症、再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）、自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）、骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）、免疫性血小板减少症（primary immune－thrombocytopenia，ITP），以及各种营养不良性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、原因不明的血细胞减少症等是临床常见的血细胞减少性疾病。其中AA，AIHA，MDS，ITP的发病机制均与免疫功能异常相关，尤其涉及T细胞免疫。HBV病毒感染后，刺激机体免疫功能异常，可导致免疫相关血细胞减少。其特点是病情进展缓慢，早期发现困难，疗效差。近年，HBV与AA、ITP发生有关的文献已见报道。但同时分析HBV感染与临床常见的血细胞减少性疾病相关性分析尚未见报道。本研究选择伴HBV感染的MDS、AA、ITP、AIHA、血细胞减少症患者为研究对象，分析其实验室检查特点，探索乙肝病毒感染不同时期与上述血液系统疾病的可能相关性。

1 对象与方法

1．1 研究对象

2008年1月1日至2012年5月1日期间于我院血液科及肝胆胰内科住院病例，首次确诊为AA，AIHA，MDS，ITP、其他血细胞减少症的成年患者（大于等于18岁）共计1414例。

1．2 研究方法

所有血液病及肝病诊断符合全国统一诊断标准：ITP、AIHA、AA、血细胞减少症的诊断，符合张之楠主编的《血液系统疾病诊断及疗效判定》［1］。MDS诊断符合2001年WHO骨髓增生异常综合征分类标准［2］。肝炎病毒感染的临床和病原学诊断符合2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》有关标准［3］。

1．3 HBV临床检测指标

应用酶联免疫法检测血清HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBeAg、HBeAb 5项指标。因HBV感染血清学异常代表不同感染阶段，本研究分为：1、5项均为阴性或仅HBsAb阳性，为正常结果。2、HB－sAg＋，HBV感染早期。3、伴HBsAb＋的组合，包括HBsAb＋HBcAb＋HBeAb＋，HBsAb＋HBcAb＋，HBsAb＋HBeAb＋代表HBV感染恢复期。4、不伴HBsAb＋的异常结果，包括HBcAb＋HBeAb＋，HBcAb＋，HBeAb＋代表HBV感染后病毒清除期。

1．4 统计学方法

组间年龄以_x±s表示，由于AA组患者年龄为非正态分布，因此采用Mann－Whitney U比较组间差异，性别差异采用χ2检验。HBV血清标记物阳性率比较采用χ2检验。比较检验水准α＝0．05。所有统计分析采用SPSS17．0统计软件完成，P＜0．05，差异有显著性意义。

2 结果

2009年1月1日至2013年5月1日我院血液科及肝病科住院病人，纳入1414例病例，行乙肝病毒检测者1139例，检查率80．55%，结果异常581例，异常检出率51．01%，HBsAg阳性者68例，阳性率5．97%。

2．1 血细胞减少性疾病患者HBsAg阳性率、年龄及性别比较

在1139例行HBV病原检测患者中，MDS、AA、ITP、AIHA／血细胞减少症患者分别166、216、586、189人；HBsAg阳性率分别12．05%，6．02%，4．75%，4．23%；男女比分别1∶0．8，1∶1．12，1∶2．12，1∶1．17；中位年龄分别49．5，52．5，28，46岁。MDS组HBsAg阳性率最高；ITP组女性比例最高，中位年龄最小；P值均＜0．05，差异有显著性（见表1）。

2．2 581例HBV感染的血细胞减少性疾病患者乙肝血清标志物异常情况

HBV感染血清标记物异常情况中，HBsAg为标志性抗原，HBsAb为标志性抗体。581例HBV血清标记物检测异常的血细胞减少性疾病患者中，HBsAg阳性68例，HBsAg与HBsAb同时阴性71例，含有HBsAb阳性的异常结果442例（76%）。其中，MDS组HBsAg阳性率最高；ITP组含HB－sAb阳性的异常结果比例最高，差异均有显著性。（详见表2）

表1 血细胞减少性疾病患者HBsAg阳性率、年龄及性别比较［n（%）］

表2 伴HBV感染的血细胞减少性疾病标志性血清标记物阳性率比较［n（%）］

2．3 HBsAg阳性的MDS患者的WHO分型与遗传学特征

2．3．1 WHO分型特征 依据WHO标准分型：（1）20例HBsAg阳性MDS患者中RCMD／RCMDRS 70%（14／20），RAEB－1／2 20%（4／20），其他10%（2／20）。（2）81例HBV血清检测结果异常的MDS患者中RCMD／RCMD－RS 38例（46．9%），RAEB－1／2 29例（35．8%），其余（RA／RAS／MDS－U）14例（17．3%）。（3）219例同期住院诊断MDS患者（不论是否行HBV血清学检测）中，RCMD／RCMD－RS 109例（49．8%），RAEB－1／2 81例（37．0%），其余（RA／RAS／MDS－U）29例（13．2%）。比较结果，HBsAg阳性组RCMD／RCMD－RS所占比例最高，差异具有显著性（经χ2检验，χ2＝5．079，P＜0．05）（见表3）。

表3 HBsAg＋、HBV血清标志物异常及全部MDS患者WHO分型比较［n（%）］

2．3．2 遗传学特征 20例HBsAg阳性MDS患者，13例能够并完成了染色体检查，均为正常核型，异常率为0。全部同期诊断的219例MDS患者，76例完成染色体检查（筛查率34．7%），异常25例（异常率32．9%）。

3 讨论

3．1 常见血细胞减少性疾病与HBV感染

本文行乙肝病毒检测的1139例血细胞减少性疾病患者中，HBV血清标志异常检出率51．01%，高于我国城市人群自然感染率43．51%［4］。HBsAg阳性率5．97%，MDS患者HBsAg阳性率12．05%，均高于我国一般人群HBsAg阳性率4．62%［5］，差异具有显著性。HBV感染与外周血细胞减少有关，HBV感染人群应该监测血象，高度注意血液系统相关疾病并发症。

HBV感染后血清标记转换的意义已被广泛报道，各种标记物的出现分别对应着HBV感染的自然病程［6］：①病毒感染早期（病毒活跃期），HBsAg阳性。②随后，HBV作为抗原刺激免疫清除反应发生，HBsAg转阴但保护性抗体HBsAb尚未出现，是HBV清除阶段，可逐渐出现除HBsAb以外的HB－cAb、HBeAb［7］。③清除反应接近尾声时，HBsAb转为阳性，感染进入恢复期［8］，机体对HBV产生抵抗力。因此临床认为HBV感染早期，病毒清除期，感染后恢复期，分别以HBsAg阳性，HbsAg与HBs－Ab同时阴性，HbsAg阴性而HBs－Ab阳性为代表性血清学标记。

本资料中，HBsAg阳性率，MDS患者12．05%，显著高于我国一般人群所统计的4．62%。ITP、AIHA、AA及血细胞减少症患者的HBV血清标记异常情况，以抗体异常为主（指HBsAg情况下的抗体异常），比例高达59．3%。依表2所示，76．1%的血细胞减少性疾病的患者处于HBV感染后恢复期，比例显著高于感染早期及清除期，差异具有显著性，意味着HBV感染后恢复期（慢性期）与血象所见的血细胞减少性改变的关系密切。同时，从我们的数据中发现，存在HBV感染的血细胞减少性疾病病例中，其所患疾病的种类与HBV感染不同阶段似乎有关，感染早期（HBsAg阳性），骨髓存在病态造血的MDS样改变比例最高。感染恢复期，免疫性血细胞减少疾病（ITP、AIHA）比例最高，见图1。

图1 各类疾病比例与HBV感染的自然病程关系

3．2 机制探讨

HBV感染后引起细胞－体液免疫异常，T细胞介导的病毒特异性细胞免疫最为重要［9－12］。骨髓增生异常综合征（MDS）是一种造血干细胞克隆性疾病，以骨髓病态造血及高转白风险为特征，属于骨髓衰竭性疾病［13］。综合细胞培养、遗传学、分子生物学的大量研究证实，MDS免疫机制中以T细胞介导的细胞免疫异常活化最为重要［14－16］。HBV感染后经过最初的免疫耐受期［17］。随着T细胞增殖分化成为特异性效应细胞，T细胞（Tc）开始发挥显著的清除功能，进入病毒清除期［18，19］，此时HBsAg多为阳性，HBV－DNA滴度显著增高。这一阶段细胞免疫活性最强，骨髓受到打击后，虽然尚存在部分造血功能却无法保证正常造血的质量，便可能发生本研究显示的伴HBsAg＋而不伴遗传学异常的“MDS”。当免疫耐受被完全打破后，Th与Tc细胞向Ⅰ型细胞极化，细胞毒性细胞激活凋亡途径或释放IFN－γ、IL－2、TNF－β等抑制性细胞因子，抑制骨髓正常造血，可能发生HBV相关性AA［20－23］。此后，抗原数量逐渐下降，免疫效应细胞数量和功能逐渐下调，机体进入免疫恢复阶段［24］，Th细胞功能逐渐取代Tc细胞，进入病毒感染清除后期。HBsAg逐渐转阴，血清中可检测到HBcAb HBeAb。最后，进入恢复／慢性期，产生了保护性抗体HBsAb。当Th2细胞占绝对优势时，能够介导自身体液免疫产生抗血小板或红细胞的抗体，抗原抗体复合物在单核－巨噬细胞系统被破坏，外周血中血小板或红细胞数量减少［2526］，可能导致ITP AIHA发生。因此，HBV感染引起的免疫反应是由非特异性免疫向特异性免疫过渡，Th1细胞功能为主的细胞免疫逐渐向Th2细胞介导的体液免疫过渡的过程。结合本研究，HBV相关的血细胞异常为“MDS”样改变，免疫性相关的ITP AIHA以及AA。

综上，ITP、MDS、AA、AIHA、血细胞减少症患者中HBV感染率比我国一般人群高，提示HBV感染与这几种血细胞减少性疾病发生有关。其中“MDS”表现为以RCDM为主的病态造血，而不伴有遗传学改变。随着感染HBV后免疫调节机制的转变，血清标记的转换，有可能发生各种血细胞异常疾病，其中，MDS样改变发生于最早期，随后是ITP AIHA以及AA。发生机制涉及HBV引起的T细胞免疫功能调节异常。

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2013－02－20）

1007－4287（2014）02－0269－04

＊通讯作者