亚效应室浓度丙泊酚对术中唤醒过程外显记忆与血流动力学的影响*

郭瑞,曾丽蓉,何婉雯,王立勋,零达尚,李瑞钰

(南方医科大学附属小榄人民医院麻醉科,中山 528415)

·药物与临床·

亚效应室浓度丙泊酚对术中唤醒过程外显记忆与血流动力学的影响*

郭瑞,曾丽蓉,何婉雯,王立勋,零达尚,李瑞钰

(南方医科大学附属小榄人民医院麻醉科,中山 528415)

目的 观察一定效应室浓度瑞芬太尼背景下,不同亚效应室浓度丙泊酚对术中唤醒的影响,探寻丙泊酚合理的亚效应室浓度。方法150例ASA分级I或Ⅱ级患者,随机分为R1～R5组各30例。唤醒前均调整瑞芬太尼靶控输注(TCI)浓度为2.4 μg·L-1并复合输注丙泊酚:对照组R1输注等量0.9%氯化钠注射液;各观察组TCI丙泊酚,R2组0.5 mg·L-1,R3组1.0 mg·L-1,R4组1.5 mg·L-1,R5组2.0 mg·L-1。观察调整丙泊酚即刻(t0)、唤醒开始即刻(t1)、应答期(t2)、唤醒结束静脉注射丙泊酚后5 min(t3)时的平均动脉压(MAP)、心率(HR)及Narcotrend Index(NI)以及唤醒时间(t),并随访术后外显记忆消除情况。结果①R1、R2、R3组唤醒时间及NI差异无统计学意义(P＞0.05),R4、R5组NI低于前3组(P＜0.05),唤醒时间则长于前3组(P＜0.05)。②R3、R4、R5组MAP、HR及外显记忆差异无统计学意义(P＞0.05),并均低于R1、R2组(P＜0.05)。结论靶控输注瑞芬太尼2.4 μg·L-1并复合输注丙泊酚1.0 mg·L-1时不影响唤醒可控性,循环更理想、稳定,能更好地消除患者术后对唤醒过程的外显记忆。

丙泊酚;术中唤醒;NI指数;血流动力学;外显记忆

瑞芬太尼因半衰期短、对认知功能影响较小而应用于脑功能区手术中唤醒,笔者曾对其不同浓度对唤醒过程的影响进行比较,并得出有意义的结论[1-2],但随访中发现部分患者对唤醒过程仍记忆清晰并深感恐惧,脑功能区手术术中唤醒过程可形成长期记忆,导致某些患者会出现创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)[3],术后表现为反复噩梦、焦虑、易激惹、被死亡恐惧所迫或担心精神状态[4]。但迄今为止,国内外对术中唤醒术后外显记忆的研究笔者较少见到。2011年10月1日～2013年5月30日,笔者把单纯瑞芬太尼镇痛改为瑞芬太尼复合亚效应室浓度丙泊酚镇痛浅镇静进行唤醒术,旨为探寻丙泊酚合适的靶控浓度,既能使患者有清醒的意识和完好的知觉完成术中唤醒,又能减少术后外显记忆留存,并能使唤醒过程循环更加安全稳定。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本院无神志不清或精神障碍、听力障碍、交流困难、过度忧虑、低位枕部肿瘤等术中唤醒麻醉禁忌证,无各种系统疾病的脑功能区手术患者150例,年龄20～40岁,术前肌力5级,语言功能5级,美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists, ASA)评级为玉或Ⅱ级。将150例患者采用随机数字表法分为5组,每组30例,各组一般情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)(表1)。

1.2 方法

1.2.1 术前准备 行运动和语言指令测试,并由同一名医师用语言指令训练患者肢体应答反应,每次反应时间≤5 s,肌力≥3级定义为大脑皮质功能运动区功能正常。于测试后第2天手术。所有患者术前常规禁饮、禁食、不用术前药。入手术室后,面罩吸氧,监测心率(heart rate,HR)、平均动脉压(mean artery pressure, MAP)、血氧饱和度(SpO2)、心电图(electrocardiogram, ECG),经足背动脉穿刺建立直接动脉内测压,同时开放中心静脉,放置Narcotrend指数(narcotrend index, NI)电极及肌松监测电极。

1.2.2 麻醉诱导与维持方法 诱导:咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司,批准文号:国药准字H20041869) 0.05 mg·kg-1,丙泊芬(北京费森尤斯卡比医药有限公司,批准文号:国药准字J20130013)2.0 mg·kg-1,瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司,批准文号:国药准字H20030198)3 μg·kg-1,阿曲库铵(上海恒瑞医药有限公司,批准文号:H20061298)0.6 mg·kg-1。5组瑞芬太尼及丙泊酚均采用靶控输注,瑞芬太尼靶控浓度为4 ng·mL-1,丙泊酚为3.5 μg·mL-1,肌松药阿曲库铵微泵恒速给药0.5 mg·kg-1·h-1维持,术中参照NI值调节麻醉深度,维持NI值在20～46(NT阶段:E1-D2)。

1.2.3 亚效应室浓度下唤醒期麻醉方法 唤醒试验开始前15 min给予肌松药,根据肌松监测于唤醒前5 min静脉注射新斯的明0.04 mg·kg-1拮抗残余肌松作用,5组瑞芬太尼靶控浓度均设为2.4 μg·L-1[1],并调整各组丙泊酚TCI浓度:R2组为0.5 mg·L-1,R3组为1.0 mg·L-1,R4组为1.5 mg·L-1,R5组为2.0 mg·L-1,并设置对照组R1,输注等容量0.9%氯化钠注射液,唤醒时每隔15 s呼唤患者姓名,命令其按术前训练肢体应答。观察瑞芬太尼复合各浓度丙泊酚时对NI、唤醒时间及血流动力学的影响。唤醒试验完成后,维持瑞芬太尼靶控浓度为4 ng·mL-1,丙泊酚为3.5μg·mL-1,阿曲库铵微泵恒速给药0.5 mg·kg-1,直至完成手术。

1.2.4 项目观察 ①唤醒时间(t),即从调整丙泊酚浓度至患者能按照指令活动的时间;②停药即刻(t0)、唤醒开始即刻(t1)、患者能按照指令活动时(t2)、唤醒试验完成静脉注射丙泊酚后5 min(t3)时MAP、HR及NI。

1.2.5 术后随访 按《术中知晓预防和脑功能监测》专家共识意见,于术后第1天及约1周由另一位医师进行记忆功能测试,内容采用当前国际上有关外显记忆最通用的5个问题[5](主要针对外显记忆):你记得睡着以前发生的最后一件事是什么?你醒来以后记得的第一件事是什么?你知道两者之间发生的事情吗?手术中你做梦了吗?有关这次手术,你感觉最差的是什么?参照SANDIN等[6]方法,将术中知晓的诊断标准分为3类。①无知晓:患者对手术过程无记忆,或可确定患者描述的情况发生在麻醉诱导入睡之前或者手术结束之后;②怀疑有知晓:患者诉手术期间做梦,虽无明确、详细的描述但可能与手术有关,或自述对手术过程有模糊的记忆;③肯定知晓:患者对手术过程有清晰明确的描述,可判断是发生于手术期间的事件。如患者对手术过程有记忆,应进一步询问知晓内容,包括感觉(听觉、视觉和痛觉)、运动功能情况及精神反应等。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.O版统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示。组间比较采用独立样本t检验,组内比较采用重复测量数据的方差分析,计数资料采用精确概率法,P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 5组患者一般情况比较Tab.1 The general condition of the patients in five groups ±s

表1 5组患者一般情况比较Tab.1 The general condition of the patients in five groups ±s

组别例数性别男/例女/例年龄/岁体质量/ kg手术时间/ h R130161443.5±10.567.4±7.24.3±0.7 R230151545.6±7.966.5±9.04.6±0.6 R330171344.6±7.367.5±7.44.5±0.8 R430141645.3±4.366.8±5.84.4±1.8 R530141645.2±5.466.8±6.24.4±1.5

2 结果

2.1 唤醒时间比较 R1组唤醒时间为(6.5± 3.1)min,R2组为(6.9±3.5)min,R3组为(7.1±3.3) min,R4组为(9.8±1.8)min,R5组为(15.0±3.4)min, R2、R3组唤醒时间与R1组比较,差异无统计学意义(t= 1.05,P＞0.05),R4、R5组唤醒时间与R1组比较差异有统计学意义(t=3.76,P＜0.05),R4、R5组唤醒时间长于前3组(t=5.32,P＜0.05)。

2.2 血流动力学 各组MAP、HR在t0、t3期组间差异无统计学意义(t=0.98,P＞0.05);在t1、t2期,R3、R4、R53组MAP、HR与R1、R2组比较差异有统计学意义(t=2.96,P＜0.05),后3组均低于前两组(t=4.84,P＜0.05),而R3、R4、R53组间差异无统计学意义(t= 0.82,P＞0.05),见表1。

2.3 NI值 各组NI在t0、t3期组间差异无统计学意义(t=1.07,P＞0.05);在t1、t2期R1、R2、R33组间差异无统计学意义(t=0.85,P＞0.05),R4、R5均低于前3组,差异有统计学意义(t=4.73,P＜0.05),见表2。

2.4 患者唤醒及随访外显记忆情况

2.4.1 唤醒成功率 R1、R2、R3组唤醒成功率差异无统计学意义(Χ2=4.58,P＞0.05),R4、R5组唤醒成功率与R1比较,差异有统计学意义(Χ2=24.47,P＜0.05),后两者显著低于R1组,见表3。

2.4.2 术中知晓(外显记忆)发生率 R2组与R1组比较,术中知晓发生率差异无统计学意义(P＞0.05)。R3、R4、R5组与R1组比较,术中知晓发生率差异有统计学意义(P＜0.05),后3组均低于R1组。R3、R4组术中知晓发生率差异无统计学意义(P＞0.05),两组均低于R1组。R5组术中知晓发生率最低,均低于前4组(P＜0.05)。见表3。

3 讨论

意识消失不是一个跳跃的过程,而是一个连续的变化过程。JESSOP等[7]根据加深麻醉深度对认知功能的抑制顺序,将术中事件的记忆分成4个知觉阶段①有意识的知觉伴外显记忆(清醒);②有意识的知觉无外显记忆(对指令有反应,但无相应的回忆);③下意识的知觉伴内隐记忆(对指令无反应,但对术中事件存在内隐记忆);④无知觉无内隐记忆(无知晓)。该分层法的第二阶段可能是术中唤醒控制意识水平的理想深度。希望在该理论指导下寻求合理的方法控制意识水平,在平稳的完成唤醒过程的基础上,尽可能消除外显记忆,避免术中知晓的发生。

表2 5组患者血流动力学及NI变化Tab.2 Changes of hemodynamics and NI in five groups of patients ±s

表2 5组患者血流动力学及NI变化Tab.2 Changes of hemodynamics and NI in five groups of patients ±s

与R1组同一时间比较,*1P＜0.05Compared with group R1at the same time point,*1P＜0.05

组别与时间例数MAP/ mmHg HR/ (次·min-1)NI R1组30 t073.0±6.272.0±5.135.0±3.3 t187.0±4.284.0±4.475.0±4.2 t297.0±5.788.0±5.385.0±3.5 t374.0±3.572.0±4.837.0±3.9 R2组30 t073.0±6.370.0±5.335.0±2.7 t186.0±5.383.0±5.674.0±3.3 t295.0±5.487.0±5.185.0±4.7 t373.0±4.372.0±4.736.0±3.7 R3组30 t073.0±5.770.0±5.234.0±3.3 t179.0±6.7*176.0±5.1*173.0±4.2 t285.0±6.1*181.0±5.7*183.0±4.6 t374.0±5.672.0±5.135.0±3.6 R4组30 t072.0±6.569.0±4.836.0±3.8 t178.0±4.7*175.0±5.3*165.0±3.1*1t286.0±4.8*179.0±4.6*172.0±3.2*1t373.0±5.272.0±5.036.0±3.8 R5组30 t073.0±5.269.0±3.636.0±3.6 t177.0±5.2*174.0±3.7*163.0±3.6*1t285.0±5.3*179.0±3.4*169.0±2.1*1t374.0±6.971.0±3.835.0±4.1

不同剂量麻醉药对时间依赖记忆类型的作用不同。抑制短期记忆或引起意识消失的浓度需要较抑制外显记忆更高[8],但短期记忆持续时间短,数秒至数分钟就消失,一般不易形成长期记忆而发生术中知晓。而外显记忆则相反,2005年10月ASA通过关于术中知晓和脑功能监测的指导意见,指出外显记忆与长时程增强(long-termpotentiation,LTP)密切相关,而LTP是学习记忆相关的主要细胞基础,一般低浓度麻醉药即可抑制长期记忆或称外显记忆,外显记忆与术中知晓密切相关。因此如何消除外显记忆成为本研究的关键。

考虑把丙泊酚作为研究对象是因其在消除外显记忆方面可能存在显著效果。KERCHNER等[9]提出低剂量丙泊酚便可能通过γ-氨基丁酸受体对LTP的抑制产生遗忘,遗忘可能与其增强5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)能活性有关。使用微透析的方法发现,丙泊酚使大鼠产生遗忘作用时,其纹状体细胞外5-HT及其代谢产物的浓度升高,5-HT1A受体拮抗药则可逆转丙泊酚引起的遗忘作用。有学者研究指出:丙泊酚效应浓度为2.0 μg·mL-1时虽然意识未消失,但外显记忆已不存在[10]。换而言之,给予低剂量的镇静类麻醉药时,患者短期记忆和意识可依然完好,所以可清醒地进行谈话或肢体应答[11],而术后对唤醒过程的外显记忆仍可被消除。

表3 5组患者唤醒及随访术中知晓情况Tab.3 Wake-up and explicit memory of five groups of patients ±s

表3 5组患者唤醒及随访术中知晓情况Tab.3 Wake-up and explicit memory of five groups of patients ±s

与R1组比较,*1P＜0.05Compared with group R1,*1P＜0.05

组别例数唤醒失败例数失败率/%成功例数成功率/%肯定术中知晓例%怀疑术中知晓例%无术中知晓例% R1组3000.030100.01343.31240.0516.7 R2组3000.030100.01240.01343.3516.7 R3组3013.32996.7620.7*1931.0*11448.3*1R4组30310.0*12790.0*1622.2*1829.6*11348.1*1R5组30723.3*12376.7*1313.0*1417.4*11669.6*1

丙泊酚效应室浓度与血浆浓度达到平衡需要4～5次半衰期(t1/2),t1/2=0.693/K,TCI靶控输注系统采用K=0.2·min-1,故它达到平衡15 min[12],本研究在给予瑞芬太尼之前稳定15 min后,采用Marsh药动学参数,使丙泊酚效应部位浓度充分平衡在所设定的5种不同浓度后进行研究以确保准确性。

唤醒可控性是该类手术的基本要求,本研究显示, R4、R5两组唤醒失败率相对于对照组显著过高(P＜0.05),并且唤醒时间显著长于前3组。另外,NI值在唤醒操作时显著低于对前3组,说明丙泊酚在该两组浓度下对术中唤醒可控性带来负面影响,虽然其有助于消除术后外显记忆,但却易给手术带来失败的风险。R1、R2、R3组在唤醒成功率、唤醒时间、唤醒期间NI差异无统计学意义,但R3组在消除外显记忆方面比前两组有明显的优势(P＜0.05),并且其循环参数MAP、HR低于R1、R2组,而R4、R5与R3组间也未显示有明显差异,唤醒期间受各种刺激影响MAP、HR易升高,过高的MAP可能会导致出血增多,手术视野受到影响并增加心肌氧耗,可能会增加心血管不良事件发生率。MAP决定了脑灌注压(cerebral perfusion pressure, CPP),脑创伤研究协会(brain trauma foundation,BTF)将颅脑手术中CPP的理想目标值定为70 mmHg,并编入1996年版指南中,时至今日大多数神经外科及麻醉医生仍肯定该目标参考值。BALESTRERI等[13]也已证实过低或过高的CPP都是有害的,令问题更为复杂的是术后发生的病理生理变化。总体看来瑞芬太尼在2.4 μg·L-1镇痛背景下,各丙泊酚靶控输注浓中, 1.0 mg·L-1相对理想,但笔者也考虑到本研究丙泊酚浓度是间断跳跃式选取,比1.0 mg·L-1更加理想的浓度也可能是介于0.5～1.5 mg·L-1中的另一值,具体情况尚待进一步研究。

本研究中还揭示一个问题,熊理锋[10]在其研究中指出,引起外显记忆消失的丙泊酚靶控效应浓度至少为2.0 mg·L-1,而本研究却显示其浓度在1.0 mg·L-1时外显记忆已基本消除,虽然单纯使用瑞芬太尼对意识水平和记忆的影响颇有争议,但丙泊酚复合瑞芬太尼对麻醉深度的改变及对记忆的影响,明显不同于单用丙泊酚。瑞芬太尼作用于中枢神经系统μ受体,模拟内源性阿片肽的作用。它所产生的镇静、抗焦虑、止咳和意识消失作用是因阿片受体分布在痛觉传导区以及行为有关的区域如导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓罗氏胶质区。现知各种感觉及来自大脑、小脑、脊髓以及颅神经的冲动,首先在此区汇集和相互作用,并经该系统的神经网处理后通过上行径路与丘脑及下丘脑均与觉醒状态及痛觉有关中的各神经核群发生联系,最终对大脑皮质活动发生有力影响,这可能是阿片类药物能够影响麻醉深度变化及术中记忆的原因,也可能是本研究得出引起外显记忆消失的丙泊酚浓度更低的原因。

总之,靶控输注瑞芬太尼2.4 μg·L-1并复合输注丙泊酚1.0 mg·L-1时不影响唤醒可控性,循环更理想、稳定,能更好地消除患者术后对唤醒过程的外显记忆,明显优于单纯使用瑞芬太尼。

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DOI 10.3870/yydb.2014.07.015

Effects of Sub-target Concentrations of Propofol on Explicit Memory and Hemodynamics During Intraoperative Awakening

GUO Rui,ZENG Li-rong,HE Wan-wen,WANG Li-xun,LING Da-shang,LI Rui-yu
(Anesthesia Department, Xiaolan Hospital of Southern Medical University,Zhongshan 528415,China)

ObjectiveTo compare the effects of five different target-controlled concentrations of propofol combined with finite concentration of remifentanil on intraoperative awareness,so as to determine the safer and more effective concentration of propofol which could decrease explicit memory and reduce the incidence of intraoperative awareness.MethodsOne hundred and fifty patients(ASA玉-Ⅱ)were randomly divided into five groups.There was no significant difference between each group in general condition.Before awaking,the target controlled concentration of remifentanil was adjusted to 2.4 μg·L-1in all five groups.Groups R1,R2,R3,R4and R5also received 0.9%normal saline,0.5 mg·L-1,1.0 mg·L-1,1.5 mg·L-1and 2.0 mg·L-1of target controlled infusion(TCI)of propofol,respectively.Narcotrend index(NI),mean arterial pressure (MAP),heart rate(HR)and t[the time fromt1(the time of awareness beginning)to the end of awareness]at t0(the time of adjusting propofol),t1,t2(the period of awareness),t3(wake period end 5 min)were recorded.Elimination of explicit memory after surgery was followed up.ResultsThere were no significant differences in t and NI between groups R1,R2and R3(P＞0.05).NI of groups R4and R5was significantly lower than that in groups R1,R2and R3(P＜0.05),but t of groups R4and R5was longer than that in the other groups(P＜0.05).The MAP,HR and explicit memory of groups R3,R4and R5were lower than those in groups R1 and R2(P＜0.05),but there were no significant differences between groups R3,R4 and R5(P＞0.05).ConclusionTarget controlled infusion of remifentanil 2.4 μg·L-1combined with TCI propofol 1.0 mg·L-1does not affect the wakening controllability.The circulation was steadier and explicit memory could be eliminated during intraoperative awakening.

Propofol;Intraoperative wake-up;Narcotrend index;Hemodynamics;Explicit memory

R971.2

A

1004-0781(2014)07-0895-05

2013-08-28

2013-10-20

*广东省中山市科技计划项目(20113A040)

郭瑞(1979-),男,湖北天门人,副主任医师,学士,从事临床麻醉工作。E-mail:guorui20058@126.com。