武汉地区32家医院2010年至2012年他汀类调脂药使用分析

刘立

(武汉市普爱医院药学部,武汉 430033)

·用药指南·

武汉地区32家医院2010年至2012年他汀类调脂药使用分析

刘立

(武汉市普爱医院药学部,武汉 430033)

目的 评价武汉地区医院他汀类调脂药的使用状况及发展趋势。方法对武汉地区32家医院2010～2012年他汀类调脂药的品种、购药金额、用药频度(DDDs)、日均费用(DDDc)等进行统计、分析。结果3年中,他汀类调脂药的DDDs逐年快速增加,年均增长幅度为35.24%;阿托伐他汀以绝对优势占据他汀类调脂药市场的首位,瑞舒伐他汀年均增幅最快;阿托伐他汀的DDDc值最高,洛伐他汀的DDDc最低,其次为辛伐他汀;2010年至2011年DDDs排列前3位的分别是阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀,2012年则为阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀,且各年度排名前3位的DDDs之和占总DDDs的比例均超过81.00%。结论他汀类调脂药将长期占有较大的市场份额;开发具有肝脏高选择性及缓释技术的他汀类药物可能是未来发展的方向。`

他汀类调脂药;用药频度;销售金额;日均费用

随着生活水平的提高,膳食结构的不尽合理及一些不健康的生活方式等,我国每年有约260万人死于心脑血管疾病[1],其中血脂异常发病率也在逐年增加。我国成人血脂异常患病率高达18.16%[2],约1.6亿人血脂异常,而血脂异常引起的动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因,尽早开始调脂治疗是防止或减少心脑事件发生或死亡的重要手段。目前临床上常用的调脂药主要有:3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors,HMGCoA)还原酶抑制药类(他汀类)、中成药类、贝特类、总胆固醇(total cholesterol,TC)吸收抑制药类、烟酸类及多烯脂肪酸类等,其中他汀类是目前临床使用最普遍、疗效最确切的一类调脂药,为国内外心脑血管疾病防治指南推荐的主要药物。笔者就武汉地区32家医院2010年至2012年他汀类调脂药的使用情况做一统计分析,旨在找出其临床用药的某些特点和发展趋势,以供药品生产和临床使用部门参考。

1 资料与方法

1.1 资料 有关数据来源于武汉市32家医院2010年至2012年的购药数据,包括药品名(通用名、商品名)、生产厂商、规格、数量、参考价格、金额等,由上海市食品药品监督管理局科技情报研究所提供。32家医院中有一级医院2家,二级医院9家,三级医院21家。

1.2 方法 统计武汉市32家医院2010～2012年他汀类调脂药的品种、销售金额、用药频度(defined daily dose system,DDDs)与日均费用(defined daily dose cost,DDDc),限定日剂量(defined daily dose,DDD)参照世界卫生组织药物统计方法合作中心提供的ATC/ DDD Index 2012年推荐的数值[3],未给出DDD值的参照药品说明书确定,同一药品的不同剂型或规格先分别计算DDDs后再进行折合。DDDs=某药总消耗量/该药DDD值,DDDs越大说明该药的使用选择倾向越大;DDDc=某药的年消耗总金额/该药的总DDDs,药物总体的DDDc代表着药物的总体价格水平,表示患者使用该药的平均日费用;年均增长率(%)=[(止年费用或用量/始年费用或用量)1/(止年-始年)-1]×100%。

2 结果

各年度他汀类调脂药的DDDs、DDDc、排名及构成比见表1。

3 讨论

由表1可知,3年来,武汉地区使用的他汀类调脂药的品种相对固定,其DDDs呈逐年快速增长趋势,年均增幅达35.24%;DDDs排在首位的始终为阿托伐他汀,其DDDs占比逐年上升,至2012年更是以高达54.90%的比例位居榜首,且与其他品种的差距显著加大;除洛伐他汀外,各药DDDs均呈上涨趋势,其中上升最快为瑞舒伐他汀,年均增幅达96.12%,其次为阿托伐他汀(43.90%)和氟伐他汀(24.16%);洛伐他汀占比始终未超过0.19%,2012年更是下降到0.02‰,年均降幅高达51.23%;除瑞舒伐他汀排名从2010年的第5位快速上升到2012年的第2位外,其他品种排序相对固定,且前3位的DDDs之和占总DDDs的比例均超过81.00%。2012版《国家基本药物目录》中收录的调脂药辛伐他汀排名有所下降,其DDDs占比呈逐年下滑趋势,从2010年20.75%降至2011年的16.66%,继而降至2012年的12.93%;除洛伐他汀的DDDc小幅上升,匹伐他汀保持不变外,其他品种的DDDc大多呈小幅下降趋势,其中最低的为洛伐他汀,其次为辛伐他汀,而最高的则为阿托伐他汀。

表1 2010年至2012年度他汀类调脂药的DDDs、DDDc、排名及构成比

阿托伐他汀1997年由美国辉瑞公司开发上市,其半衰期长达20～30 h,服药时间可不受限制,其独有的羟基化活性代谢产物能直接抑制血管壁和肝脏中的TC生成,可在较短时间内降低心血管事件发生率[4],肾功能不良患者使用时无需调整剂量,且具有较好的肾脏保护作用[5],是唯一被证明能减少心血管事件,优于血管重建术的调脂药物,并具有延缓内膜增厚的功能[6]。该药是武汉地区使用频度最高的他汀类调脂药,3年来均以绝对优势稳居榜首,特别是近两年来均以超过52%的市场占有率稳居榜首,也是除瑞舒伐他汀外占有率逐年稳步上升的品种,2012年其DDDs与排名第2的差距已扩大到2.81倍。由于其不良反应发生率在他汀类调脂药中是最大的[7],所以在用药过程中应密切注意其不良反应。

辛伐他汀由美国默克公司于1988年开发上市,其体内活性是排名紧随其后的普伐他汀的4倍[6],虽降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)作用次于阿托伐他汀,但不良反应比其低[7],升高高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)的作用比其强[8],而且该药DDDc比阿托伐他汀低一半以上,与阿托伐他汀相比有较好的成本-效果优势[9],满足部分经济条件有限的患者使用,是2012年版《国家基本药物目录》收录的唯一调脂西药,值得临床大力推广使用。3年来该药虽一直排在前3位,但市场占有率显著下降,2012年其DDDs排名也从第2位落后于瑞舒伐他汀而位居第3位。

普伐他汀由日本三共株式会社于1989年开发上市,为水溶性他汀类调脂药,是唯一不通过细胞色素P450代谢的他汀类调脂药[10],该药可抑制血小板凝聚,使由于高胆固醇血症引起的血小板依赖性凝血酶生成增加恢复到正常[11],能抑制单核-巨噬细胞向内皮的黏附和聚集,改善心肌梗死患者的血管内皮功能、心室重构及心功能[12]。该药通过肝、肾双通道排泄,故对肝功能异常者可能安全[13],美国食品药品管理局(food and drug administration,FDA)认为服用该药后不需要定期检查肝功能[14],不过该药对三酰甘油(triacylglycerol,TG)无降低作用,使得其临床使用范围受到限制。从武汉市场看,该药DDDs虽保持两位数的年均增长率,但占有率却在逐年下降,其排名也在2012年退出前3。

氟伐他汀由瑞士诺华公司1994年开发上市,是第一个全化学合成的他汀类调脂药,该药在调血脂的同时可抑制血小板活性和改善胰岛素抵抗[15],疗效虽不及排在其前的阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀,但它是其中不良反应发生率最小的药物[11],不过该药起效慢[16],从武汉市场看,其占有率经2011年小幅上升后,至2012年转为明显下降。

瑞舒伐他汀由瑞典阿斯利康公司2003年开发上市,与其他他汀类调脂药相比,对HMG-CoA还原酶的抑制作用更强,肝选择性更好[17],不良反应的发生率相对更低[18],在降低LDL-C、升高HDL-C和降低TG水平方面均最为强效,也是目前唯一可以逆转AS斑块的他汀类调脂药[19]。从武汉市场看,该药异军突起, 2011年及2012年的DDDs分别比上年增长79.76%和113.98%,呈加速上扬趋势,排名也从2010年的第5位快速上升至2012年的第2位,同时该药已于2010年9月进入武汉市基本医疗保险重大疾病药品报销目录,进一步扩大了使用人群,相信今后其DDDs及市场占有率仍将继续上升,不过在使用过程中应注意该药有增加新发糖尿病的风险[20]。

氨氯地平/阿托伐他汀是2004年美国辉瑞公司开发上市的第一个用于治疗高血压及高血脂的复方制剂。调查显示,我国高血压患者中约有50%合并TC水平升高或临界升高[21],但目前临床上只有不到10%患者被推荐同时使用降压及调脂药[22],而该复方制剂在降低血压的同时可显著改善血脂状况,较单用降压药更能降低心血管事件的发生率[23],且患者依从性更好。不过,由于该药未进入武汉地区基本医疗保险用药目录且DDDc较高,限制了临床使用范围,其DDDs虽呈上升趋势,但2012年市场占有率已降至7‰以下。

匹伐他汀于2003年由日本日产化学工业株式会社与兴和株式会社共同开发上市,具有生物利用度和肝选择性高、有效剂量低等特点,更适用于糖尿病合并高胆固醇的患者[24],但与氨氯地平/阿托伐他汀一样,由于未进入武汉地区基本医疗保险用药目录,虽DDDs保持了23.58%年均增幅,但市场占有率始终未超过3‰且呈下滑趋势。

洛伐他汀于1987年由美国默克公司研发上市,是治疗LDL-C增高的首选[25],但目前该药主要通过发酵方法合成,具有生产成本较高,对环境污染大,产量低等问题,从而制约此药的开发与应用,是武汉地区唯一DDDs显著下降的他汀类调脂药,2012年市场占有率更是下降到不足0.3‰,有退出市场之势。

循证医学的证据和流行病学研究证明[26-27],冠心病风险与HDL-C、LDL-C及TC水平直接相关,而他汀类调脂药能够降低LDL-C、TC、TG和升高HDL-C,使所有心血管原因的死亡危险降低35%,使冠心病死亡危险降低42%[28],具有服药次数少,安全性较好,患者依从性好等特点,并有防治AS,以及用于冠心病和脑血管病的一、二级预防等作用。此外,该类药物还有许多非调血脂的有益作用,如抑制血栓形成、改善血管内皮功能、抗氧化和稳定AS斑块、调节和保护内皮功能、抗肿瘤及类风湿、治疗骨质疏松症、减少阿尔茨海默病发病等[29-32],因此包括我国在内的世界各国都将其作为冠心病一、二级预防和治疗的首选药物,武汉地区也不例外[33],这也决定他汀类调脂药将长期占有较大的市场份额。不过,尽管他汀类调脂药的非调脂作用大多数似乎有益,但尚缺乏大规模的循证医学证据[34],且某些非调脂作用可能是有害的[35]。此外,由于该类药可通过抑制HMG-CoA向甲羟戊酸的转换而使血中辅酶Q10水平下降[36],在一定程度上影响人体正常的代谢过程,从而导致一些严重不良反应如肌病或横纹肌溶解症等的发生,如西立伐他汀就因发生上述严重不良反应而于2001年撤出市场,因此有人建议,对于使用该类药物后辅酶Q10含量下降的患者特别是老年患者,应常规补充适量辅酶Q10以避免肌肉损伤的发生[37]。

他汀类调脂药强化降脂治疗方案在中国人群中的有效性及安全性尚缺乏更多的循证医学证据证实[38],其总体上耐受性较好,其中肝功能异常和肌损害是最常报道的不良反应。此外,该类药物还有增加新发糖尿病的风险[20],特别是在使用他汀类调脂药强化治疗期间[39]。不过,对于长期使用该类药物的患者,常规定期监测肝酶可能并无必要[40],美国FDA也建议只在临床需要时才检测[41]。

目前尚无法彻底根治高脂血症,该类患者多需长期甚至终生用药,从全球来看调脂药稳居药物销售市场的榜首,国内也以每年10%～30%速度持续增长[42],对该类药物的研究和开发将是今后的重点,大力发展具有肝脏高选择性[18]及缓释技术的他汀类调脂药可能是未来发展的方向。

[1] 那开宪,张桂云,徐文拓,等.他汀类药物在心脑血管疾病治疗中的误区[J].中国临床医生,2012,40(1):3-7.

[2] 王陇德.中国居民营养与健康状况调查报告之一:2002综合报告[M].北京:人民卫生出版社,2005:60-65.

[3] WHO collaborating centre for drug statistics methodology. ATC/DDD Index 2012[DB/OL].(2013-04-24)[2013-08-08].http://www.whocc.no/atc_ddd_index.

[4] 《实用心脑肺血管病杂志》市场部.他汀类药物治疗的获益时间及机制探源[J].实用心脑肺血管病杂志,2007, 15(1):25.

[5] 杨瑞丽,许会东,钟伟.阿托伐他汀对老年早期糖尿病肾病的影响[J].中国医师杂志,2006,8(8):1132-1133.

[6] 李东杰,刘宇.他汀类调血脂药的临床应用[J].黑龙江医药,2006,19(6):497-498.

[7] 鄢琳,曹立亚,雷建军,等.9种调血脂药物有效性及安全性评价[J].中国循证医学杂志,2005,5(1):8-21.

[8] 林曙光,陈纪言,杨峻青.调血脂药物在冠心病二级预防中的应用[J].中国医师进修杂志:内科版,2007,30 (10):3-6.

[9] 黎小妍,徐乐加,张平,等.阿托伐他汀和辛伐他汀调脂疗效的成本-效果分析[J].今日药学,2012,22(3):167-169.

[10] 李勇.他汀类药物降脂治疗2008:新的证据与挑战[J].世界临床药物,2009,30(3):129-136.

[11] 魏京霞,邵茜.他汀类调血脂药物的比较[J].检验医学与临床,2007,4(2):112-113.

[12] 戴萍,杨爱霞.普伐他汀对陈旧性心肌梗死患者血管内皮功能及心功能的影响[J].药物流行病学杂志,2008, 17(2):78.

[13] 倪如暘,许毓申,史旭波,等.普伐他汀降脂治疗肝酶升高老年冠心病患者的临床疗效[J].医学临床研究, 2008,25(7):1225-1227.

[14] 陈邕,陈庆宪,王嘉凌.2002～2004年西南地区调血脂药用药分析[J].重庆医学,2006,35(2):169-171.

[15] 林丽芳.高血脂患者的药物选择[J].海峡药学,2009,21 (12):204;233.

[16] 刘景文,田义梅.他汀类药物临床应用的研究进展[J].北方药学,2011,8(5):48-49.

[17] 崔国强,陈延军.瑞舒伐他汀治疗老年冠心病患者高胆固醇血症的疗效及安全性研究[J].中国医药,2011,6 (7):775-777.

[18] 汤洁盈,蔡正艳,周伟澄.肝选择性他汀类药物研究进展[J].国际药学研究杂志,2011,38(3):189-194.

[19] 郭春宏.瑞舒伐他汀用于缺血性脑卒中二级预防的疗效及安全性观察[J].中国医院药学杂志,2012,32(3): 211-213.

[20] 关欣亮,朱小玲,李艳芳.他汀类药物与新发糖尿病的风险[J].中华老年心脑血管病杂志,2012,14(12):1327-1329.

[21] ZHANG X,SUN Z,ZHENG L,et al.Prevalence of dyslipidemia and associated factors among the hypertensive rural Chinese population[J].Arch Med Res,2007,38(4):432-439.

[22] 倪春峰,李志裕.HMG-CoA还原酶抑制剂研究进展[J].海峡药学,2007,19(8):12-15.

[23] SEVER PS,DAHLOFB,POULTER N R,etal.Preventin of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations,in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm(ASCOT-LLA):a multicentre randomized controlled trial[J].Lancet,2003,361(9364): 1149-1158.

[24] 杨诗杰,苏汝好,项岚,等.降血脂药的应用现状及研究进展[J].医药论坛杂志,2006,27(1):90-92.

[25] 林碧英,许惠溢,黎碧元.我院他汀类调血脂药物使用情况分析[J].海峡药学,2008,20(10):158-160.

[26] 杨宏,樊朝美.新型选择性胆固醇吸收抑制剂依泽麦布[J].中国临床药理学杂志,2005,21(4):303-306.

[27] `诸骏仁,叶平,寇文镕,等.微粒化非诺贝特治疗血脂异常的疗效与耐受性研究[J].中华心血管病杂志,2002, 30(3):152-155.

[28] 那开宪,余平.应客观对待他汀类药物在慢性心力衰竭中的治疗作用[J].中国临床医生杂志,2007,35(1):58-61.

[29] 陈汇.他汀类药物抗动脉粥样硬化研究进展[J].医药导报,2007,26(4):331-334.

[30] 但慧桃,宋澄清.他汀类药物临床多效性研究进展[J].基层医学论坛,2010,14(13):451-452.

[31] 杨永长,黄文芳,卢贤瑜.他汀类药物抗肿瘤研究进展[J].国际检验医学杂志,2006,27(11):1031-1032, 1035.

[32] 顾萍,杜宏,邵加庆,等.阿托伐他汀对不同阶段血管性认知功能障碍患者认知功能及血脂的影响[J].中华老年心脑血管病杂志,2010,12(1):12-14.

[33] 刘立,陈冠容,宋红萍.武汉地区32家医院2009～2011年调脂药利用分析[J].中国药房,2013,24(14):1258-1261.

[34] 赵水平,于碧莲.2011年欧洲血脂异常防治指南亮点解读[J].中华心血管病杂志,2011,39(11):1058-1060.

[35] 赵水平.他汀类药物非降脂作用的临床证据及利弊评价[J].医学临床研究,2004,21(1):3-5.

[36] 常宝成,郑妙艳,单春艳,等.他汀类调脂药对大鼠胰岛胰岛素分泌的影响及机制研究[J].中华内科杂志, 2011,50(5):393-396.

[37] 张小丽,冀海伟,刘英,等.辛伐他汀对血浆辅酶Q10浓度的影响及外源性补充辅酶Q10的保护作用[J].泰山医学院学报,2010,31(8):581-583.

[38] 张超伟,刘滨.大剂量他汀强化降脂治疗更多获益及逆转斑块的研究进展[J].心血管病学进展,2012,33(6): 758-762.

[39] PREISSD,SESHASAISR,WELSH P,et al.Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderatedose statin therapy:a meta-analysis[J].JAMA,2011,305 (24):2556-2564.

[40] 范建高,蔡晓波.他汀类药物肝脏安全性问题[J].中华心血管病杂志,2007,35(6):589-592.

[41] 叶平.他汀类药物安全性再认识[J].中国医学前沿杂志:电子版,2012,4(8):1-4.

[42] 李慧,景贤,邓晓兰,等.调脂药物的作用靶点[J].中南大学学报:医学版,2013,38(1):101-108.

DOI 10.3870/yydb.2014.06.034

R972.6;R954

B

1004-0781(2014)06-0807-04

2013-10-11

2013-12-18

刘立(1970-),男,湖北武汉人,副主任药师,学士,从事医院药学信息工作。电话:027-68834773,E-mail:hpwhpayy@163.com。