心脏瓣膜置换术后华法林抗凝治疗药学监护

周玲,包健安

(苏州大学附属第一医院药学部,苏州 215006)

心脏瓣膜置换术后华法林抗凝治疗药学监护

周玲,包健安

(苏州大学附属第一医院药学部,苏州 215006)

目的 分析心脏瓣膜置换术后患者口服华法林抗凝过度的原因,为更好地开展该类患者临床药学服务提供参考。方法对苏州大学附属第一医院心血管外科2012年6月～12月因心脏瓣膜置换术后口服华法林抗凝过度的39例患者进行分析,内容包括性别、年龄、凝血酶原时间、国际标准化比值、临床症状、抗凝过度的可能原因等。结果39例抗凝过度患者中,有10例患者抗凝过度的原因不明;29例患者有相关原因,其中10例患者出现与华法林相关的出血性不良反应。结论多种因素可影响华法林抗凝治疗,为更好地对心脏瓣膜置换术后患者进行抗凝治疗,有必要对该类患者进行华法林抗凝治疗的药学监护。

华法林;置换术,瓣膜;抗凝治疗;药学监护

华法林是香豆素类口服抗凝血药,临床主要用于血栓栓塞性疾病,还可用于心房颤动患者、心脏瓣膜置换术后、心肌梗死后的抗凝治疗。在临床使用过程中存在很大的个体差异,其产生的原因有人口学特征、病理生理因素、联合用药、饮食习惯及遗传因素等,而出血倾向是抗凝治疗过程中最主要的并发症。笔者在本文通过具体案例,分析可能使华法林引起过度抗凝的原因,为临床药师参与临床工作、提高患者用药安全性和有效性提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 将我院心血管外科2012年6月～12月因心脏瓣膜置换术后口服华法林,随访过程中出现国际标准化比值(international normalized ratio,INR)＞3.0的患者作为研究对象,共39例,其中男14例,女25例;年龄22～80岁,平均54.05岁,术后时间19 d～16年。均行心脏瓣膜置换术,其中二尖瓣置换17例,二尖瓣+主动脉瓣置换11例,主动脉瓣置换11例。39例患者随访时凝血酶原时间(prothrombin time,PT)均＞35.0 s, INR均＞3.0。39例患者中伴有出血者10例,包括牙龈出血2例,四肢瘀血斑4例,四肢出血点、腰部延伸至大腿有瘀血斑、眼底出血、月经量增多各1例。

1.2 研究方法 与患者沟通,了解其生活、饮食及疾病状况改变等。将39例患者的临床数据按性别、年龄、PT和INR值、临床症状、抗凝过度的可能原因等进行统计分析。

2 结果

39例抗凝过度患者基本情况见表1,两组相关数据与性别差异无统计学意义(P＞0.05)。

39例抗凝过度患者中,有10例患者抗凝过度原因不明(患者自我感觉没有生活、饮食、疾病状况改变),29例有相关原因。具体原因见表2。

39例患者中有29例患者进行了CYP2C9及VKORC1的结果分析,结果22例基因型为*1/*1, AA;6例基因型为*1/*1,AG;1例基因型为*1/* 3,AA。

3 讨论

患者在服用华法林期间出现抗凝过度与多种因素有关,由于华法林的药动学受多种药物、食物和病理生理状态及遗传因素的影响,个体差异很大,控制抗凝疗效在合适的范围与患者的配合密不可分,临床药师在工作中通过用药指导和抗凝治疗教育,可以减少瓣膜置换术后并发症的发生[1-2]。

由表1可知,女患者较男患者多,这与国内其他报道[3]女患者的PT及INR有效治疗范围要比男患者小的结论一致,且女性出血症状比例大于男性。年龄、PT及INR水平、服用剂量与性别差异无统计学意义。

3.1 华法林与食物相互作用 华法林是香豆素类抗凝药,在体内拮抗维生素K的作用。可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成。人体中维生素K的主要来源是肠道细菌生物合成的维生素K2(甲基萘醌类)和饮食摄入的维生素K1(植物甲萘醌)。39例患者中有12例INR升高可能与食物相关。

表1 39例华法林抗凝过度患者基本情况 ±s

表1 39例华法林抗凝过度患者基本情况 ±s

性别例数年龄/岁PT/ s INR服用剂量/ (mg·d-1)有出血症状/例男1454.71±12.7842.30±6.873.67±0.652.07±0.712女2553.68±10.2944.06±8.503.83±0.752.08±0.768总平均值54.05±11.0943.43±7.903.77±0.712.08±0.73

表2 29例患者抗凝过度相关原因

3.1.1 影响维生素K吸收 维生素K的主要来源之一是食物摄入,患者由于某种原因导致食欲减退,使食物摄入维生素K的量减少,可使华法林剂量已稳定的患者INR值升高,从而可导致华法林抗凝过度。在12例患者中有6例分别由于头晕伴恶心呕吐、轻度腹泻后食纳不佳、胸闷心悸等引起食欲减退,从而使华法林抗凝作用增加。

3.1.2 影响华法林代谢 1例患者连续2 d每天食用近一个柚子,第3天复查示INR升高。由于柚子可抑制肝药酶CYP1A2/3A4活性,从而可减弱华法林的代谢,使华法林血药浓度增高、作用增强[4],服用华法林的患者应注意柚子对华法林抗凝治疗的影响。

1例患者腹泻合并饮用啤酒,复查INR升高。该患者INR升高可能与维生素K摄入减少及一次性摄入大量酒精抑制华法林代谢有关[5]。

3.1.3 影响凝血功能 为增进营养,有3例患者持续几天服用较多的鱼类,复查示INR升高。鱼类中含有丰富的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA),EPA和DHA属于ω3不饱和脂肪酸家族中的重要成员,可影响血小板与维生素K的凝血功能[6],因此服用华法林的患者如果食用量偏大,可能会增强抗凝作用。

有一例患者复查时INR偏高,自我感觉除服用较多白木耳外无药物及生活等特殊改变。

以上病例说明,服用华法林的患者饮食改变有潜在的临床意义,为了减少这些因素的影响,临床药师在进行华法林用药宣教时应告知患者饮食注意荤素搭配,对华法林影响较大的食物不要一次进食太多。华法林的剂量调整应该以患者平时的饮食为基础,禁忌饮食摄入维生素K没有必要,但患者需要保持相对稳定的膳食结构。

3.2 华法林与疾病或药物相互作用 华法林与药物产生相互作用的主要机制是通过影响华法林的肝脏代谢和与血浆蛋白结合。华法林在体内的代谢主要是通过肝脏细胞色素P450(CYP)酶系,因此,能够抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢,半衰期延长,抗凝作用增强。除了在考虑药物与华法林可能出现相互作用的同时,各种疾病的存在或恶化均会影响抗凝的状态。

3.2.1 饮食合并药物影响 2例患者由于感冒咳嗽、食欲不佳,同时服用甘草合剂,在摄入维生素K减少的同时,服用甘草合剂。因甘草含有黄酮苷,可使凝血时间显著延长[7]。

1例患者INR升高,由于食欲减退且合并服用头孢拉定近1周。因此该患者在维生素K摄入减少的同时,头孢拉定可抑制肠道菌群,使维生素K含量下降,使华法林抗凝作用增强[8]

3.2.2 并发疾病合并药物影响 2例患者持续发热被门诊诊断为肺部感染,服用阿奇霉素,由于体温升高使凝血因子分解代谢加强[9],而且阿奇霉素与华法林联用可发生药效学和药动学相互作用,增强华法林的抗凝作用,增加用药者的出血风险[10]。

1例患者突发高热(40℃),持续4 d,给予对乙酰氨基酚退热,以及头孢拉定抗感染,除了发热影响INR以外,由于头孢拉定可抑制肠道菌群,使维生素K含量下降,使华法林抗凝作用增强[7],因症状未得到控制,医生考虑患者可能伴有真菌感染,增加氟康唑。氟康唑抑制华法林代谢,可使华法林作用增强。

3.2.3 药物的影响

①中药影响患者,男,80岁,心脏瓣膜置换已有16年,坚持半个月复查1次,INR控制较好。近日因畏寒,采用中药调理,服用中药2 d后,自觉心悸、头晕, INR3.57。该中药处方中含有党参、甘草等,由于党参含有香豆素成分[4],甘草中含有黄酮苷[7],因此不能排除此次INR升高与服用中药相关。

1例患者1个月前使用中药的电疗热敷,腰间、大腿部青紫,出现瘀斑,伴有头晕,判断与使用该仪器及中药活血化瘀作用有关,由于该疗法原理和所用药物并不确定,但患者无其他特殊异常原因,且又与INR升高具有时间相关性。

②非甾体类解热镇痛药影响,1例患者劳累后痛风发作,增加吲哚美辛片用量,每次25 mg,qd,出现瘀斑,复查发现INR升高。

以上这些病例只是分析了可能使INR升高的原因,临床药师可以在华法林用药宣教时,告知患者必须遵医嘱服药,不得自行调整剂量;有新增疾病或不适时要及时就诊,患者需告知医生自己在服用华法林,以便医生选择与华法林相互作用较小的药物治疗,如有异常及时复查INR,以免异常出血等现象扩大。

3.3 其他方面影响

3.3.1 女性月经的影响 1例患者复查INR的时间为出院后第一次来月经,且是月经第3天,量较手术前偏大,复查结果INR3.7。由于月经期间凝血因子如血小板会有所下降,而抗凝血作用的纤维蛋白溶酶增加,因此患者INR偏高。

3.3.2 其他影响 有4例患者由于复查时间间隔太长,大于2个月,最近有异常出血现象:右腿大片紫斑;头痛、头晕、牙龈出血且感觉喉部也有出血;刷牙时有大口出血等症状来院复查,INR升高,但自觉并无特殊异常情况。

1例患者下肢瘀血斑,来院复查,INR升高,最近除了特别劳累外,并无其他异常。

2例患者由于自行加量,华法林抗凝作用增加。

对于以上患者,为减少血栓、出血事件发生,临床药师应使患者了解手术后应注意劳逸结合,尽量选用软毛牙刷,减少对牙龈的损伤,避免引起牙龈出血;了解定期监测INR的必要性,避免有出血异常后才复查INR。

3.4 基因方面影响 华法林在体内主要由CYP2C9代谢,CYP2C9基因多态性会影响其体内代谢过程; VKORC1基因多态性可影响华法林抗凝疗效。在CYP2C9及VKORC1基因型分布上,不同基因型患者对华法林的敏感性存在差异,需个体化给药[11],这两个基因发生变异时,会增加华法林抗凝治疗的出血危险。本文39例患者中有29例患者进行了CYP2C9及VKORC1的结果分析,所涉及的患者可能例数不够,无统计学意义。

综上所述,影响心脏瓣膜置换术后华法林抗凝治疗因素较多,应综合患者具体情况进行全面分析,临床药师需告知患者:每天固定时间按医嘱服药;避免过于劳累,避免饮食习惯的较大改变;如果生活习惯有较大的改变应增加INR的监测频次。临床药师在参与临床治疗过程中,应注意收集患者即时相关信息,为提高瓣膜置换术后患者抗凝治疗有效性和安全性提供参考。

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DOI 10.3870/yydb.2014.07.035

R973.2;R95

A

1004-0781(2014)07-0960-03

2013-02-03

2013-04-16

周玲(1963-),女,江苏苏州人,副主任药师,学士,主要研究方向:医院药学。电话:0512-67781403,E-mail: clsx5430@126.com。

包健安(1962-),男,江苏苏州人,主任药师,学士,主要研究方向:医院药学。电话:0512-67780446,E-mail: 13962167858@126.com。