曲美布汀联合莫沙必利治疗功能性消化不良113例*

胡迎宾,冯觉平,彭娜,吕飞,郭秋霞

(华中科技大学同济医学院附属普爱医院 1.消化内科;2.肿瘤内科,武汉 430033)

·消化系统疾病用药专栏·

曲美布汀联合莫沙必利治疗功能性消化不良113例*

胡迎宾1,冯觉平2,彭娜1,吕飞1,郭秋霞1

(华中科技大学同济医学院附属普爱医院 1.消化内科;2.肿瘤内科,武汉 430033)

目的 观察曲美布汀联合莫沙必利治疗功能性消化不良的疗效和安全性。方法将功能性消化不良患者347例,随机分为曲美布汀组(治疗A组)和莫沙必利组(治疗B组)各116例,曲美布汀联合莫沙必利组(联合组)115例。治疗A组给予马来酸曲美布汀片0.2 g,tid,饭后服;治疗B组给予枸橼酸莫沙必利片5 mg,tid,饭前服;联合组给予马来酸曲美布汀片联合枸橼酸莫沙必利片,其中马来酸曲美布汀片每次0.2 g,tid,饭后服,枸橼酸莫沙必利片每次5 mg, tid,饭前服。3组患者疗程均为4周。评价各组症状改善指标和不良反应。结果347例入选患者中339例完成治疗和随访。联合组治疗4周后餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹烧灼感、上腹胀和恶心症状总有效率分别为88.4%, 76.9%,72.9%,61.8%,86.7%和81.7%,餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹胀和恶心症状改善明显优于治疗A组和治疗B组(P＜0.05)。3组上腹部烧灼感症状改善差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗A组、治疗B组和联合组治疗4周后总体症状总有效率分别为60.2%,61.1%,78.8%,联合组显著优于其他两组(P＜0.05)。治疗A组、治疗B组和联合组总不良反应发生率分别为1.8%,0.9%和1.8%(P=0.776),均较轻。结论曲美布汀联合莫沙必利可明显改善功能性消化不良患者的症状,且不良反应少。

曲美布汀;莫沙必利;消化不良,功能性

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是指具有餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹烧灼感、上腹胀和恶心等不适症状,经检查排除引起上述症状的器质性疾病的一组临床综合征。目前FD的发病机制尚未清楚,可能与多种因素有关,包括动力障碍、内脏感觉过敏、胃酸分泌、炎症感染、内脏交感神经或副交感神经活动改变以及社会精神心理因素等[1-2]。临床上主要是对症治疗,最常用的药物是抑制胃酸分泌药和促胃肠动力药。但是由于大多数FD患者胃酸分泌正常[3],加之长期应用制酸药治疗的不良反应也正受到越来越多的关注[4-5],所以抑制胃酸分泌药的治疗价值有待进一步评估。另一方面,单用一种促胃肠动力药治疗FD往往疗效欠佳,而多种促胃肠动力药联用是否能够达到更好的FD治疗效果,目前笔者较少见到相关报道。2012年6月～2013年6月,笔者采用曲美布汀联合莫沙必利治疗FD患者,观察其疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集我院消化内科门诊的FD患者。主要入选标准包括:①年龄＞18周岁;②符合罗马III诊断标准[6]:诊断前症状出现至少6个月,近3个月必须包括以下1条或多条,a.餐后饱胀不适,b.早饱感,c.上腹痛,d.上腹烧灼感;并且没有可以解释上述症状的器质性疾病;③具有FD症状2级或以上并持续时间＞4周。主要排除标准:①内镜检查发现消化道糜烂、溃疡、肿瘤等器质性病变;②B超、生化、X线检查发现肝、胆、胰病变;③伴有其他严重疾病的患者,如糖尿病、肾脏病、结缔组织病、精神病、神经系统疾病等;④不能表达主观不适症状的患者;⑤既往有腹部手术病史的患者。共347例患者入选,采用随机、开放标签试验设计。通过计算机随机编码排序将患者分为曲美布汀组(治疗A组)、莫沙必利组(治疗B组)各116例,曲美布汀联合莫沙必利组(联合组)115例。3组患者一般资料和症状评分具有可比性(P＞0.05),见表1。

1.2 治疗方法 治疗A组:给予马来酸曲美布汀片(天津田边制药有限公司生产,批准文号:国药准字H20030290,规格:每片0.1 g),每次0.2 g,tid,饭后服;治疗B组给予枸橼酸莫沙必利片[住友制药(苏州)有限公司生产,批准文号:国药准字J20110022,规格:每片5 mg],每次5 mg,tid,饭前服;联合组给予马来酸曲美布汀片联合枸橼酸莫沙必利片,其中马来酸曲美布汀片每次0.2 g,tid,饭后服,枸橼酸莫沙必利片每次5 mg,tid,饭前服。3组患者疗程均为4周。治疗前2周及治疗过程中禁用可能影响胃肠动力的药物,包括中成药、抑制胃酸分泌药、非甾体抗炎药、大环内酯类抗菌药物及各种消化酶等。

1.3 症状评分 记录FD患者症状程度分级:0级为无症状,记0分;1级为有轻度感觉但不明显,记1分; 2级为症状稍重,但不影响工作,记2分;3级为症状严重,难以坚持工作,记3分[7]。以餐后饱胀不适和早饱感为主要评价指标,同时结合上腹痛、上腹烧灼感、上腹胀和恶心等症状。

1.4 症状疗效评价 显效:治疗后症状完全消失;有效:治疗后症状改善2个等级但未完全消失;好转:治疗后症状改善1个等级但未完全消失;无效:症状加重或无变化。总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%[8]。

1.5 总体疗效评价 总症状积分下降率(%)=(治疗前总症状积分-治疗后总症状积分)/治疗前总症状积分×100%。疗效总体评估:显效,总症状积分下降率≥75%;有效,75%＞总症状积分下降率≥50%;好转,50%＞总症状积分下降率≥25%;无效,总症状积分下降率＜25%[9]。总有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6 安全性参数 安全性参数设定为研究过程中发生的不良事件。记录不良事件及其与药物的因果关系(肯定有关,很可能有关,可能有关,可疑有关,不可能有关)。出现严重不良事件(死亡、威胁生命、需住院治疗或延长住院时间、显著限制日常活动等)应立即终止试验。

1.7 患者的依从性 研究者尽可能在各方面为患者提供方便并做详细解释,以增加依从性。因故未完成治疗、中断治疗者需详细记录。根据电话或门诊随访确定患者服药依从性。

1.8 统计学方法 应用统计学软件SPSS 13.0版进行数据分析。计量资料多组间比较采用方差分析,均数间的两两比较采用Student-Newman-Keuls检验,计数资料多组间比较采用Χ2检验和秩和检验,多组间的两两比较采用Kruskal-Wallis检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 3组患者一般资料和症状评分比较Tab.1 Baseline demographic characteristics and symptomscores of three groups of patients 分,±s

表1 3组患者一般资料和症状评分比较Tab.1 Baseline demographic characteristics and symptomscores of three groups of patients 分,±s

*1方差分析;*2Χ2检验*1Analysis of variance;*2Chi-square test

总症状评分治疗A组11645.9±17.246702.0±0.72.1±0.60.8±0.80.组别例数年龄/岁症状评分性别男/例女/例餐后饱胀不适早饱感上腹痛上腹烧灼感上腹胀恶心9±0.81.2±1.00.9±0.87.9±2.2治疗B组11649.1±19.048682.2±0.62.0±0.80.9±0.80.9±0.81.3±1.01.0±0.88.3±2.1联合组11546.0±17.844712.1±0.62.0±0.71.0±0.81.0±0.81.0±1.00.8±0.88.0±2.0 P 0.318*10.885*20.226*10.824*10.187*10.747*10.211*10.306*10.313*1

2 结果

2.1 完成治疗和随访情况 共347例患者进入随机分组,其中339例患者完成治疗和随访,8例患者失去联系以失访处理(治疗A组和B组各3例,联合组2例),失访率2.3%。339例患者进入最后统计分析(per protocol analysis,符合方案集分析),各组服药依从性均达到90%。

2.2 不同症状疗效评价 治疗4周后,治疗A组、治疗B组、联合组餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹烧灼感、上腹胀和恶心症状疗效见表2。其中在改善餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹胀和恶心症状上,联合组明显优于治疗A组和治疗B组(P＜0.05),而改善上腹部烧灼感症状上3组疗效差异无统计学意义。治疗A组和治疗B组各症状改善情况比较,差异无统计学意义。

2.3 总体疗效评价 治疗4周后,治疗A组、治疗B组和联合组总体症状疗效见表3。联合组症状改善程度显著高于治疗A组和治疗B组(P＜0.05),治疗A组和治疗B组比较,差异无统计学意义。

2.4 安全性评价 治疗A组2例出现口干,治疗B组1例出现腹泻,联合组2例出现腹痛,上述3组不良反应发生率分别为1.8%,0.9%和1.8%,3组间差异无统计学意义(P＞0.05)。不良反应程度均较轻,在继续治疗过程中消失,均未出现中止用药情况。

3 讨论

FD是消化系统的常见病和多发病,以消化不良为主诉的患者占普通内科门诊的11.05%,占消化专科门诊的52.85%[10]。近年来,FD患者就诊率逐年上升,但治疗效果并不理想,不仅造成患者反复就医,而且严重影响生活质量,耗费大量医疗资源[11]。目前尚没有单一的方案或药物可以有效治疗FD,因此,探索新的治疗方案或新的药物成为研究热点。

曲美布汀是一种能直接作用于胃肠道平滑肌钾离子通道和钙离子通道的药物,该药通过抑制/增加胃肠平滑肌的收缩,调节胃肠运动正常化。当钾离子通道开放过多,钾离子外流过度,细胞处于超极化状态,平滑肌兴奋性降低,胃肠运动减弱,机体就会产生一系列与此相关的症状,例如腹胀,此时使用曲美布汀可以阻断钾离子通道,减少钾离子外流,恢复细胞兴奋性,调节胃肠运动至正常水平;当钙离子通道开放过多,钙离子内流过度,细胞处于去极化状态,平滑肌兴奋性增加,胃肠运动亢进,从而使机体产生相应的症状,比如腹痛,此时使用曲美布汀可以阻断钙离子通道,使钙离子内流减少,降低平滑肌兴奋性,调节胃肠运动至正常水平。笔者在本研究中发现,曲美布汀对改善FD患者餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹烧灼感、上腹胀和恶心症状均有一定疗效,这和曲美布汀对胃肠道动力的双向调节密切相关。莫沙必利为选择性5-羟色胺(5-HT4)受体激动药,通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体,促进乙酰胆碱释放,从而增强胃肠道运动,改善FD患者的症状。由于莫沙必利不影响胃酸的分泌,同时它与大脑突触膜上的多巴胺D2、5-HT1、5-HT2受体无亲和力,因而没有这些受体阻滞所引起的锥体外系不良反应。本研究中莫沙必利也能改善FD患者症状,但是对上腹痛的改善率仅49.3%,可能与胃肠道过度运动影响到疗效观察有关。尽管曲美布汀和莫沙必利单药应用对FD患者的治疗均有一定疗效,但将曲美布汀和莫沙必利联合应用, FD患者的各个症状减轻均较单药应用更为明显,提示两药联合应用有更好的治疗效果,可能存在一定的协同效应。CHO等[12]将曲美布汀和莫沙必利组成复合药物,证明无论药物溶解度还是药动学指标,复合药物都和单药结果相似,并且能够稳定保存至少6个月,有可能成为提高FD患者的依从性,研制成治疗FD更加有效的新药。此外,曲美布汀联合莫沙必利还用于治疗其他功能性胃肠病,如有研究证实两药联合治疗老年慢性功能性便秘总有效率可达到86.4%,且无明显不良反应[8],提示对于胃肠动力障碍性疾病,两药联合应用前景更为广阔。

表2 治疗4周后3组患者症状疗效比较Tab.2 Comparison of clinical efficacy among three groups of patients after four-week treatment 例,n=113

表3 治疗4周后3组患者总体疗效比较Tab.3 Comparison of total effective rate among three groups of patients after four-week treatment 例

总之,曲美布汀联合莫沙必利能够显著改善FD患者餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹烧灼感、上腹胀和恶心症状,同时患者耐受性良好。

[1] TACK J,TALLEY N J.Functional dyspepsia-symptoms, definitions and validity of the Rome III criteria[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2013,10(3):134-141.

[2] FUTAGAMI S,SHIMPUKU M,YIN Y,et al.Pathophy-siology of functional dyspepsia[J].J Nippon Med Sch,2011,78 (5):280-285.

[3] TACK J,CAENEPEEL P,ARTS J,et al.Prevalence of acid reflux in functional dyspepsia and its association with symptomprofile[J].Gut,2005,54(10):1370-1376.

[4] ABRAHAMN S.Proton pump inhibitors:potential adverse effects[J].Curr Opin Gastroenterol,2012,28(6):615-620.

[5] AHN J S,EOMC S,JEON C Y,et al.Acid suppressive drugs and gastric cancer:a meta-analysis of observational studies[J].World J Gastroenterol,2013,19(16):2560-2568.

[6] ROME F.Guidelines——Rome III Diagnostic Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders[J].J Gastrointestin Liver Dis,2006,15(3):307-312.

[7] 王计听,孔丽韫,刘继友.马来酸曲美布汀治疗功能性消化不良的疗效观察[J].医药前沿,2012,2(19):176-177.

[8] 薛鸿鹏,祝喜萍,周兆海.曲美布汀联合莫沙必利治疗老年慢性功能性便秘临床观察[J].中国医师进修杂志, 2007,30(7):58-59.

[9] 刘模荣,牟海军,李红平.复方阿嗪米特肠溶片联合枸橼酸莫沙必利分散片治疗功能性消化不良腹胀[J].中国药房,2007,18(32):2520-2522.

[10] 郭旭,杨云生.功能性消化不良诊治进展[J].胃肠病学和肝病学杂志,2009,18(2):178-180.

[11] 付朝伟,徐庵,陈维清.中国十大城市常见消化系统疾病患者抑郁、焦虑现况调查[J].继续医学教育,2007,21 (16):20-22.

[12] CHO K H,CHOI Y K,KANG J H,et al.Development of a novel combination tablet containing trimebutine maleate and mosapride citrate for the treatment of functional dyspepsia [J].Int J Pharm,2010,400(1-2):145-152.

DOI 10.3870/yydb.2014.07.013

Efficacy of Trimebutine Combined with Mosapride on Functional Dyspepsia

HU Ying-bin1,FENG Jue-ping2,PENG Na1,LV Fei1,GUO Qiu-xia1
(1.Department of Gastroenterology;2. Department of Oncology,the Pu'ai Hospital Affiliated to Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430033,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of trimebutine combined with mosapride on functional dyspepsia.MethodsPatients with functional dyspepsia were randomly divided into three clinical groups.Group A(n=116) received 0.2 g trimebutine after meal,group the drug combination B(n=116)received 5 mg mosapride before meal,and the drug combination group(n=115)received 0.2 g trimebutine after meal plus 5 mg mosapride before meal.All medications were taken orally three times daily for 4 weeks.Improvement in clinical symptoms and adverse reactions in each group were evaluated at the end of study.ResultsA total of 339 patients among 347 enrollees completed the treatment and follow-up.The clinical efficacy on postprandial fullness,early satiation,epigastric pain,epigastric burning,upper abdominal bloating and nausea were 88.4%,76.9%,72.9%,61.8%,86.7%and 81.7%,respectively in the drug combination group after 4-week treatment,which were superior to those in group A or B(P＜0.05)except for epigastric burning.The total effective rate of the drug combination group was 78.8%,significantly higher than the other two groups(P＜0.05).The total incidence of side effects in the drug combination group was 1.8%,similar to that of group A and B(1.8%and 0.9%,respectively,P=0.776).ConclusionTrimebutine combined with mosapride is safe and effective for improving symptoms in functional dyspepsia.

Trimebutine;Mosapride;Dyspepsia,functional

R57;R975

A

1004-0781(2014)07-0887-04

2014-01-23

2014-02-25

*武汉市卫生局临床科研项目(WX12C33)

胡迎宾(1978―),男,湖北武汉人,副主任医师,博士,主要从事消化系统疾病和肝病的基础及临床研究。E-mail:hu_yingbin@163.com。