连续性血液净化治疗重症脓毒症合并ARDS的临床研究

江波杰，王昌惠，彭 沪，王 胜，张翔宇，庄育刚

(1.同济大学附属第十人民医院急诊危重病医学科，上海 200072;2.同济大学附属第十人民医院呼吸科，上海 200072)

脓毒症(sepsis)是因感染而诱发的全身炎症反应综合征，常合并多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。其病理生理过程与发生发展极其复杂［1］，常伴有急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)乃至MODS。ARDS最初的病理生理变化是肺微血管内皮细胞损伤，引起微血管壁通透性增加，肺泡内及间质水肿、纤维素渗出，并损伤肺泡上皮，加重呼吸窘迫。因此，肺微血管通透性增加是ARDS病变的一个关键因素。近年来，随着PiCCO技术临床应用的推广，根据热稀释曲线计算出血管外肺水指数(extravascular lung water index，EVLWI)、全心舒张末期容积指数(global end-diastolic volume index，GEDVI)、胸腔内血容量指数(intrathoracic blood volume index，ITBVI)已成为能进行床旁监测的重要血流动力学参数［2］。CHVHF是近年来研究较多的治疗手段，但其是否能真正有效改善患者的血流动力学状态、肺毛细血管通透性仍存在较多的争议［3］。本研究旨在探讨 PiCCO监测下 CHVHF治疗对重症脓毒症合并ARDS患者血流动力学及存活率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

应用前瞻性的干预研究选择同济大学附属第十人民医院2009年10月至2012年10月期间，由于各种病因导致的60例行PiCCO监测的重症脓毒症合并ARDS患者，符合美国胸科医师学会和危重医学会共同会议制订的诊断标准［4-6］。排除标准:年龄＜18岁，24 h内死亡，体质量＞120 kg，所有患者均无严重心肺疾病，包括各种疾病所致纽约心功能Ⅲ～Ⅳ级、中重度瓣膜返流和或关闭不全、腹主动脉瘤、肺栓塞、肺叶切除术后、各种疾病所致肺间质性病变等。所有的患者均按照2008年脓毒症指南所推荐的意见给予标准治疗［6］。60例患者中，男性36例，女性24例，年龄 30～82岁，平均(64.8±12.2)岁。脓毒症的病因分别为:重症肺炎28例，重症急性胰腺炎12例，腹腔感染10例，多发伤7例，导管相关性血流感染3例，随机分为连续性血液净化治疗组及常规治疗对照组各30例，APACHEⅡ评分、SAPSⅡ评分、SOFA评分均在患者入ICU的第1个24 h内完成，并根据APACHEⅡ评分、SAPSⅡ评分系统，通过Logistic回归分析方法预测患者死亡率［7-8］。

1.2 PiCCO血流动力学监测

所有患者入科后放置4F PiCCO导管(选股动脉)，采用Seidinger's穿刺法，连接PiCCOplus容量监护仪(德国Pulsion公司)，同时留置上腔中心静脉导管，记录中心静脉压(central venous pressure，CVP)，经中心静脉导管注入冰生理盐水15 ml(5 s内快速推注完)，连续监测3次取均值，获取容量参数，通过热稀释和脉波轮廓法，记录心脏指数(cardiac index，CI)、EVLWI、GEDVI、ITBVI及肺血管通透性指数(pulmonary vascular permeability index，PVPI)，PVPI正常范围为1%～3%。

1.3 CHVHF 操作方法

血液净化治疗组20例行常规股静脉穿刺、置双腔管，10例行颈内静脉置管，应用美国Baxter Aquarius连续性肾脏替代治疗(CRRT)机，置换液采用南京军区总医院配方，超滤率50 ml/(kg·h)，碳酸氢盐置换液以前+后稀释方式以1∶1输入，调节血流量在180～300 ml/min之间维持超滤比率在20% ～25%，连续24 h不间断。PSHF 1200血滤器(Baxter公司，美国)，面积1.25 m2，一般每24 h更换1次。采用低分子肝素抗凝，动态监测ACT调整肝素量，脓毒症早期高凝状态，滤器管路凝血、滤器超滤能力下降及时更换，脱水量根据容量监测数据、疾病状态、24 h治疗量和生理需要设定，病情稳定后即停止CRRT治疗。

1.4 数据收集

入ICU时收集患者的一般资料包括性别，年龄、身高、体质量、APACHEⅡ评分、SAPSⅡ评分、SOFA评分等，并在治疗开始时及治疗后24、48、72、96 h留取动脉血检查血常规、血生化、血气分析及血流动力学数据等。

1.5 统计学处理

采用SPSS 13.0统计软件包作统计分析，计量资料结果以x±s表示，采用t检验，计数资料采用例数或者百分比表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般结果

血液净化组中2例在96 h内死亡，7例在96 h后死亡，住院死亡率为30%。对照组中3例在96 h内死亡，8例在96 h后死亡，住院死亡率为36.7%(P=0.584)。住院总死亡率为33.3%，而预测死亡率分别为61%(基于APACHEⅡ评分)和68%(基于SAPSⅡ评分)，根据APACHEⅡ评分及SAPSⅡ评分计算95%可信区间的住院死亡率分别是0.61(0.44 ～0.82)和 0.68(0.46 ～0.85)。血液净化组，除2例患者在96 h内死亡无法继续治疗，其余所有治疗均顺利进行，没有因为体外凝血或高压报警而终止治疗。两组患者，在年龄，体重，平均动脉压(mean arterial;pressure，MAP)、CI、氧合指数(PaO2/FiO2)、有创机械通气比例、APACHEⅡ评分、SAPSⅡ评分及SOFA评分、器官衰竭的数量及住院死亡率差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患者入ICU时基本生理数据及住院死亡率比较Tab.1 Basic physiological parameters and hospital fatality of two groups

2.2 PICCO监测血液净化组与对照组的血流动力学比较

两组患者入组开始治疗时CI处于正常范围，ITBVI及EVLWI均高于正常范围，差异无统计学意义;与治疗前相比，联合血液净化组治疗后24 h患者即出现ITBVI及EVLWI下降，48 h PVPI降低，PaO2/FiO2增加，且与对照组比较差异有统计学意义;对照组与血液净化组相同，也出现不同程度的改善，ITBVI及 EVLW、PVPI 72 h下降，PaO2/FiO296 h上升，与干预前相比，差异有统计学意义，其改善慢于血液净化组，见表2。

表2 PICCO监测的CRRT组与对照组血流动力学比较Tab.2 Hemodynamic parameters of CRRT and control groups (±s)

表2 PICCO监测的CRRT组与对照组血流动力学比较Tab.2 Hemodynamic parameters of CRRT and control groups (±s)

与治疗前相比，(1)P ＜0.05，(2)P ＜0.01;与对照组相比，(3)P ＜0?.05

组 别 治疗前 24 h 48 h 72 h 96h对照组CI/(L·min－1·m －2) 4.3 ±1.9 4.2 ±2.0 3.9 ±2.1 4.0 ±2.4 3.8 ±1.7 ITBVI/(ml·m －2) 1 088.3 ±262.3 1 023.2 ±220.3 902.3 ±210.3 894.6 ±180.1(1) 902.3 ±180.3(1)GEDVI/(ml·m －2) 882.5 ±200.2 852.4 ±170.3 822.1 ±162.1 772.1 ±152.4(1) 792.5 ±142.1(1)EVLWI/(ml·kg －1) 17.1 ±3.8 15.2 ±4.2 14.0 ±4.0 12.2 ±5.2(1) 13.2 ±5.9(1)PVPI 4.4 ±2.4 4.5 ±2.4 4.1 ±2.6 3.0 ±2.9(1) 3.1 ±2.8(1)氧合指数/mmHg 179.6 ±95.8 180.4 ±110.2 180.1 ±102.2 190.2 ±100.9 200.2 ±98.2(1)CRRT组CI/(L·min－1·m －2) 4.2 ±2.3 4.0 ±2.1 3.9 ±1.9 4.2 ±2.2 3.9 ±2.3 ITBVI/(ml·m －2) 1 106.2 ±281.9 852.3 ±240.2(1)(3) 882.1 ±200.1(1) 854.5 ±190.4(2) 900.2 ±210.5(1)GEDVI/(ml·m －2) 903.4 ±182.3 752.3 ±160.1(1)(3) 782.1 ±120.2(1) 750.5 ±140.2(1) 790.2 ±130.3(1)EVLWI/(ml·kg －1) 16.2 ±3.9 12.3 ±3.2(1)(3) 12.1 ±4.3(1) 11.5 ±3.2(2) 10.2 ±2.9(1)PVPI 4.6 ±2.2 4.3 ±2.3 3.1 ±2.5(2) 2.5 ±2.2(1) 2.6 ±2.4(1)氧合指数/mmHg 170.2 ±99.8 182.2 ±110.1 210.2 ±100.3(1)(3) 210.5 ±102.4(1) 220.2 ±110.1(1)

2.3 EVLWI与PaO2/FiO2的相关性研究

根据总共收集的288例次数据对EVLWI与PaO2/FiO2进行相关性研究，EVLWI与PaO2/FiO2呈明显负相关(r= －0.52，P＜0.01)。进一步以EVLWI=14 ml/kg进行分层分析，当 EVLWI≤14 ml/kg时，两者无明显相关性(r=0.20，P=0.3);当EVLWI＞14 ml/kg时，两者呈明显负相关(r=－0.54，P＜0.01)，见表 3。

表3 EVLWI与PaO2/FiO2的相关性研究Tab.3 The correlation between EVLWI and PaO2/FiO2

3 讨 论

根据美国最新的研究数据，脓毒症是美国重症监护病房(ICU)患者排在首位的死亡原因，其死亡率超过30%，且发病率伴随着人口的老龄化和抗菌素的耐药性而逐年增长［9］。在我国，仅严重脓毒症就约占ICU患者的9%，死亡率高达48.7%［10］，即使从2008年推行“拯救脓毒症行动”国际指南以后，严重脓毒症患者的死亡率仍高达44.5%［11］。本研究中60例患者住院总死亡率为33.3%，略低于文献报道，可能与早期积极的抗感染治疗、充足的液体复苏、机械通气支持、CRRT治疗及规范合理的综合治疗相关。

EVLW是评价肺水肿严重程度和危重患者预后的敏感指标［2］，其变化与肺水肿的发生密切相关。有研究［12］表明，超过半数的脓毒症患者虽然还没有ARDS但是EVLW已经升高，可能提示亚临床肺损伤已经存在。Martin等［13］对29例严重感染者做前瞻性队列研究亦表明，低EVLW者存活率相对较高。Sakka等［14］对危重症患者回顾性研究发现高EVLW患者病死率显著高于低EVLW患者，同时还发现EVLW是和APACHEⅡ评分一样，是评价危重症患者病死率独立可靠的因素。由此可见，在感染性休克及ARDS发生早期，动态监测EVLW的变化对评估预后有较高的临床价值。

本研究发现，两组患者入组时EVLWI均明显升高，主要与重症脓毒症导致肺毛细血管高通透性引起高通透性肺水肿相关，其次根据监测GEDVI及ITBVI值高于正常，考虑与早期液体复苏过量导致容量过负荷引起高容量性肺水肿相关，进一步分析原因可能与在急诊抢救室液体复苏治疗时按照EGDT建议的 MAP、CVP、血乳酸清除率、SCVO2、每小时尿量等指标为治疗目标时仍存在缺陷相关，比如部分患者因为复苏不达标给予过多晶体补液，且白蛋白等胶体使用不足，而且乳酸的清除存在滞后性等，提示早期液体复苏时即给予PICCO动态监测容量，EVLWI等变化可能避免过渡液体复苏。而且本研究通过对EVLWI与氧合指数的相关性研究发现，当EVLWI＞14 ml/kg时随着EVLWI增加，氧合指数进一步下降，存在负相关性(r=－0.54)，提示此时需严格控制入量，可能是临床可以参考的液体复苏的EVLWI的临界点，但是在此类患者中寻找最佳前负荷的最高临界值以达到最佳心排同时防止EVLWI进一步升高仍然是临床治疗中的难点，需要更大的多中心研究得到证实。目前EVLW尚无明确的正常临床范围，预测预后不良的灵敏度和特异度亦无定论。通过PICCO监测得到PVPI，即目前临床上唯一可用来反映肺毛细血管通透性的指标，一旦能够量化反映肺毛细血管通透性的改变这一ARDS特征性病理生理改变，就会使诊断的特异性与准确性明显提高。而2011年ARDS柏林标准的修订则更强调早期准确诊断是早期有效治疗的前提［15］。

CHVHF通过对流作用能清除更多的大分子物质，包括炎症介质，许多动物实验已证明CHVHF能改善内毒素血症动物模型的存活率。分析血流动力学改善的可能机制:应用CHVHF治疗，通过其对流或吸附作用，持续性的清除目前已认知或未认知的可溶性血管活性介质，而使脓毒症休克患者的血流动力学状况得到改善，这需要更多更高水平的研究去证实;无法证明经过CHVHF治疗后，体温、动脉血pH值存在显著差异，因此，低温导致的血管收缩与严重酸中毒的纠正不能解释血流动力学的改善;CHVHF治疗前后液体负平衡、容量的变化可能引起血流动力学的改变。

研究中存在部分局限性:对PiCCO监测技术在CRRT情况下的准确性未进行验证。因为样本量较小且实验开始时未进行相关方面设计，而最新的研究［16］结果提示在CRRT的情况下，PICCO监测的数据尤其是EVLWI依然准确;未对两组ARDS患者进行呼吸力学比如NICO的监测。因为仍有43%(34/60)患者未行气管插管有创机械通气支持，无法进行NICO监测;未进一步采用乳酸来判断全身组织缺氧、未比较两组患者的血管活性药物使用情况。因为CRRT本身会清除乳酸及血管活性药物，且清除量很难确定，使乳酸及血管活性药物浓度下降，且血管活性药在不同的时间点变化较大，影响治疗时CRRT组与对照组可比性。

综上所述，CHVHF能更快地改善重症脓毒症合并ARDS患者的血流动力学状况，提高患者的氧合指数，可能是一种可行的、有益的辅助治疗重症脓毒症合并ARDS患者的方法。PiCCO监测EVLWI及CRRT治疗在脓毒症相关ARDS的液体管理中具有重要的临床意义。未来的脓毒血症治疗可能会出现在规范化基础上的个体化治疗方案，将会出现更有效的治疗手段来改善脓毒症相关细胞功能(内皮细胞、免疫细胞等)甚至线粒体等细胞器功能，会要求一个包含有多学科的治疗梯队所进行的及时、有效和全面的治疗，从而提高重症脓毒症患者的存活率。

［1］ Papathanassoglon ED，Movnilan JA， Dafni O.Association of proinflammatory molecules with apoptotic markers and survival in critically ill multiple organ dysfunction patients［J］.Bio lies Nurs，2003，5(2):129-141.

［2］ Phillips CP，Chesnutt MS，Smith SM.Extravascular lung water in sepsis-associated acute respiratory distress syndrome:index with predicted body weight improves correlation with severity of illness and survival［J］.Crit Care Med，2008，36(1):69-73.

［3］ 杜奇容，王树云，费爱华，等.重症急性胰腺炎的早期综合治疗［J］.同济大学学报:医学版，2010，31(4):86-88.

［4］ Bone RC，Sibbald WJ，Sprung CL.The ACCP-SCCM consensus conference on sepsis and organ failure［J］.Chest，1992，101:1481-1483.

［5］ Bermard GR，Artgas A，Brighham KL，et a1.The American-European Consensus Conference On ARDS:definition，mechanism，relevant outcomes and clinical trial coordination［J］.Am J Respir Crit Care Med，1994，149(3):818-824.

［6］ Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al.Surviving Sepsis Campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008［J］.Crit Care Med，2008，36:296-327.

［7］ Knaus WA，Draper EA，Wagner DP，et al.APACHEⅡ:a severity of disease classification system［J］.Crit Care Med，1985，13:818-829.

［8］ Le GallJR， Lemeshow S， SaulnierF.A new Simplified Acute Physiology Score(SAPSⅡ)based on a European/North American multicenter study［J］.JAMA，1993，270:2957-2963.

［9］ Levy MM，Dellinger RP，Townsend SR，et al.The Surviving Sepsis Campaign:results of an international guideline-based performance improvementprogram targeting severe sepsis［J］.Crit Care Med，2010，38(2):367-374.

［10］ Cheng B，Xie G，Yao S，et al.Epidemiology of severe sepsis in critically ill surgical patients in ten university hospitals in China［J］.Crit Care Med，2007，35(11):2538-2546.

［11］ Phua J，Koh Y，Du B，et al.Management of severe sepsis in patients admitted to Asian intensive care units:prospective cohort study［J］.BMJ，2011，342:d3245.

［12］ Martin GS，Eaton S，MealerM，et al.Extravascular lung water in patients with severe sepsis;a prospective cohort study［J］.Crit Care，2005，9(2):R74-82.

［13］ Martin GS，Eaton S，Mealer M，et al.Extravascular lung water in patients with severe sepsis:a prospective cohort study［I］.Crit Care，2005，9:R74-R82.

［14］ Sakka SG，Klein M，Reinhart K，et al.Prognostic value of extravascular lung water in critically ill patients［J］.Chest，2002，122(6):2080-2086.

［15］ Ranieri VM，Rubenfeld GD，Thompson BT，et al.Acute respiratory distress syndrome:the Berlin Definition［J］.JAMA，2012，307(23):2526-2533.

［16］ Dufour N，DelvilleM，Teboul JL，et al.Transpulmonary thermodilution measurements are not affected by continuous veno-venous hemofiltration at high blood pump flow［J］.Intensive Care Med，2012，38(7):1162-1168.