天然药物单体联合西药抑制消化道肿瘤的研究进展

陶亚玲 徐立春

扬州大学医学院肿瘤防治研究中心，江苏扬州225001

天然药物单体联合西药抑制消化道肿瘤的研究进展

陶亚玲 徐立春

扬州大学医学院肿瘤防治研究中心，江苏扬州225001

消化道肿瘤是临床上最常见的恶性肿瘤。目前，西药的非针对性治疗及肿瘤的耐药性常导致化疗的失败，并产生严重的毒副作用。天然药物单体因其独特的抗肿瘤效应及较少的不良反应，成为抗肿瘤药物开发的一个热点。天然药物单体联合西药化疗将是今后肿瘤化疗的发展方向之一。本文就天然药物单体联合西药抑制消化道肿瘤的研究进展作一综述。

天然药物单体；西药；消化道肿瘤；抑制作用

目前，消化道肿瘤是临床上最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁了人类的生命健康，临床大多采用手术切除肿瘤以及化疗抑制和杀灭肿瘤细胞，但是化疗药物毒性作用大，而且常产生毒副作用。5-氟尿嘧啶作为临床上的一线抗肿瘤药物，为高效抗代谢药物，其抗瘤谱广，但它的毒副作用大，首过代谢明显，治疗剂量和中毒剂量比较接近[1]。天然药物能减少化疗药物的毒性，调动机体的抗癌能力，从而改善患者的全身情况。就肿瘤的化学治疗而言，采取多药联合用药，其目的在于最大程度地发挥化疗药物治疗作用的同时尽量减轻其毒副作用[2]。据相关统计，源自于天然药物的抗癌药物已占总抗癌药物的32.25%。由此可见，从天然药物中寻找新型抗肿瘤药物具有相当广阔的前景[3]。本文就天然药物单体联合西药抑制消化道肿瘤进行综述，为以后临床应用提供一些理论依据。

1 天然药物单体抑制消化道肿瘤

随着现代医学技术的不断发展，天然药物及其有效成分抑制消化道肿瘤作用的研究取得很大的进展。有相关研究报道，天然药物及其有效成分可以通过诱导细胞凋亡、诱导细胞分化、调节细胞信号转导、抑制端粒酶活性以及逆转多药耐药等方式发挥抗肿瘤作用。以下简述几例：

1.1 莪术醇对人胃癌SGC-7901细胞的抑制作用

莪术醇（curcumol）又名姜黄环奥醇，是从中药莪术中提取的单体成分[4]。相关研究发现，莪术醇能抑制RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞生长[5]。通过莪术醇构建的SGC-7901瘤苗能明显抑制荷瘤小鼠皮下肿瘤结节生长，阻止胃癌细胞的肺转移，从而延长荷瘤胃癌小鼠的生存时间[6]。徐立春等[7]研究发现莪术醇能够显著抑制SGC-7901细胞的增殖，并且具有诱导细胞凋亡的作用。通过5～80μmol/L莪术醇处理胃癌细胞48 h后，结果显示，细胞凋亡率呈剂量效应增加。此外，莪术醇还可降低SGC-7901细胞磷酸化Akt，同时增强BAD的蛋白表达水平，从而影响Akt/ BAD信号转导通路的活性。实验结果提示，莪术醇诱导SGC-7901细胞的凋亡作用可能是通过该信号通路发挥作用的。

1.2 丹参酮Ⅰ对人肝癌细胞HepG-2的抑制作用

丹参是常用的一种中药，具有活血化瘀的作用。此外，它还有抗肿瘤活性，可用于治疗胃癌、宫颈癌、肝癌等多种癌症[8]。Zheng等[9]曾经用丹参酒精提取液对人结肠癌细胞（HT-29）、肝癌细胞（HepG-2）和直肠癌细胞（HRT-18）进行体外实验，其结果显示，丹参对以上癌细胞都有抑制作用。丹参酮Ⅰ是丹参的脂溶性成分，郑国灿等[10]为进一步研究丹参脂溶性成分的抗肿瘤活性，利用丹参酮Ⅰ作用于人肝癌细胞（HepG-2）。体外实验研究显示，丹参酮Ⅰ能够抑制HepG-2细胞的生长增殖，其通过阻滞HepG-2细胞周期于G0/G1期，从而诱导肝癌细胞的凋亡；进一步实验探索发现，丹参酮Ⅰ可以下调bcl-2基因表达（P＜0.01），同时上调bax基因表达（P＜0.01）。因此推断，丹参酮Ⅰ可能是通过诱导细胞凋亡的机制发挥其抗肿瘤活性的。

1.3 藤梨根对人食管癌Eca-109细胞的抑制作用

藤梨根是植物猕猴桃科藤梨或猕猴的根，又名阳桃根。近些年来，一些国内外的学者对藤梨根的抗肿瘤作用相当关注，他们在构效分析研究的指导下，成功获得了很多肿瘤细胞毒活性明显提高的衍生物[11-13]。国宏莉等[14]研究发现，不同药物浓度藤梨根作用于人食管癌Eca-109细胞后，细胞呈现出明显的凋亡特征。通过MTT法检测，藤梨根能明显抑制Eca-109细胞的增殖；免疫组化检测凋亡相关蛋白的表达情况，与对照组相比，用药组Caspase-3及Caspase-9蛋白表达明显增强，Bax蛋白表达增强，而Bcl-2表达减弱。因此，推测藤梨根抗肿瘤的作用可能是通过线粒体通路发挥作用诱导肿瘤细胞的凋亡。同时，在研究中还发现Caspase-8的表达轻度增强，这提示或许藤梨根同时启动了几种途径诱导细胞凋亡，细胞凋亡的过程并不完全是一个线性通路。

1.4 大黄素对结肠癌的抑制作用

血管的生成是肿瘤发生发展的关键步骤，当血管生成被抑制，肿瘤的扩张及转移也就中断了。大黄素是由植物Polygonum Cuspidatum中提取出的酪氨酸激酶抑制剂[15]。吕盈盈等[16]研究发现，大黄素除了可以通过阻滞G2期结肠癌细胞进入M期，抑制细胞生长促进细胞的凋亡外，大黄素作用于结肠癌细胞后，血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸磷酸化状态蛋白量显著减少。由此推测，大黄素能够通过抑制VEGFR酪氨酸激酶活性而抑制结肠癌生长，因此，大黄素可作为一种有效的肿瘤血管生成抑制剂。

2 天然药物单体联合西药抑制消化道肿瘤

目前，临床上使用的抑制消化道肿瘤的西药，大多由于缺乏选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，对机体的正常组织也会产生一定的损害。利用天然药物单体的抗肿瘤作用、提高机体免疫功能及其毒副作用低的特性，将天然药物单体与西药配合使用，可减轻化疗的毒副作用，增加疗效，显著提高患者的生存质量。目前，效果比较明显的有以下几类联合：

2.1 金雀异黄素与5-氟尿嘧啶对人胃癌SGC-7901细胞的抑制作用

目前的研究显示，金雀异黄素（genistein，Gen）在体内、外对多种肿瘤细胞具有较好的抑制作用[17]。王正文等[18]将Gen与5-FU联合作用于胃癌SGC-7901细胞，结果表明，Gen与5-FU联合使用对人胃癌SGC-7901细胞的增殖抑制呈剂量、时间依赖性，并且当抑制率处于20%～80%时，其对胃癌细胞的增殖抑制效应具有协同作用。Gen与5-FU联合应用具有协同作用，这可能有助于延缓5-FU耐药性的发生，减轻5-FU的毒副作用，从而增加5-FU的疗效。可作为一种联合化疗方案应用于胃癌患者的临床治疗，为临床应用提供了实验依据。Gen与5-FU两者都能阻滞细胞周期和诱导细胞凋亡，可能是其协同抗癌机制之一，但两药的协同抗癌作用及其机理还有待进一步研究。

2.2 丹皮酚增强顺铂对人食管癌细胞Eca-109的抗肿瘤作用

食管癌是临床常见消化道肿瘤之一。目前，临床上采用以顺铂为基础的化疗方案治疗食管癌，然而，顺铂的副作用较大，限制了其疗效的提高和临床应用，因此目前临床上主张联合用药。近年来，学者们研究发现，丹皮酚作为牡丹皮的主要活性成分，具有一定的抗肿瘤作用[19]。宛新安等[20]采用多种体内外实验研究丹皮酚和顺铂两药的抗肿瘤作用。其研究结果显示，丹皮酚在体内、外实验中均对人食管癌细胞Eca-109有较明显的抑制作用，两者联合使用时，丹皮酚能显著增强顺铂的抗肿瘤作用，丹皮酚与顺铂在合适的剂量下联合应用可起到提高疗效、降低用药剂量的作用。由此推测，若能在临床食管癌的治疗上联合应用丹皮酚和顺铂，有降低顺铂使用剂量、减轻毒副作用、提高化疗疗效的可能性，其在在临床上良好的应用前景值得我们期待。

2.3 甘草黄酮与环磷酰胺联合对H 22肝癌小鼠肿瘤生长抑制和增强机体免疫功能的作用

甘草黄酮是甘草主要活性成分之一，具有抗肿瘤、增强机体免疫力等作用[21]。而临床常用化疗药物环磷酰胺有导致机体免疫力下降的副作用[22]。就此情况，王存良[23]探索研究将甘草黄酮与环磷酰胺合用抗肿瘤。实验通过昆明小鼠腹腔注射肝癌细胞株H22构建肝癌荷瘤小鼠动物模型。结果显示，甘草黄酮与环磷酰胺联合用药后，对H22荷瘤小鼠生存时间的延长率是67.7%，作用明显强于环磷酰胺组（54.6%）。而且，当联合用药组的q值在0.85～1.25之间时，可明显升高环磷酰胺降低的胸腺指数、脾指数及外周血白细胞和淋巴细胞数。由此推断，甘草黄酮与环磷酰胺联合应用能起到增效减毒的作用。

2.4 黄芪多糖协同顺铂对人肝癌细胞BEL-7404的杀伤作用

黄芪多糖是从祖国传统的“扶正中药”黄芪中提取的有效成分，体内外实验研究结果显示，其具有抗肿瘤、增强细胞免疫和体液免疫的作用。赵莲华等[24]尝试将黄芪多糖与临床常用西药顺铂联合作用于人肝癌BEL-7404细胞株，观察作用效果。实验结果显示，黄芪多糖与顺铂（3μg/mL）联合作用于肝癌细胞24 h后，细胞半数抑制率由原来的1000μg/mL下降到690μg/mL，黄芪多糖的杀伤率提高了1.4倍；顺铂单独应用的细胞半数抑制率为7.5μg/mL，而联合应用组为3μg/mL，顺铂杀伤率提高了2.5倍。实验结果提示黄芪多糖与顺铂联合应用，增强了它们对肿瘤细胞的细胞毒活性，这为临床应用提供了实验理论依据。

3 前景与展望

综上所述，天然药物单体与西药在消化道肿瘤的治疗上各有利弊。西药的作用机制常较为明确，杀死肿瘤细胞的能力较强，但其通过单一靶点起作用，远期疗效并不理想。天然药物单体杀死肿瘤细胞的能力较差，但它多靶点、多环节作用的治疗模式，毒副作用较低，能够有效提高患者免疫力。若能较好地将天然药物单体与西药联合应用，可减轻治疗的毒副反应，尤其是对于中晚期消化道肿瘤患者，既能延长生存期，又可提高生存质量。就莪术醇对消化道肿瘤具有良好的治疗效果，与西药联合使用治疗消化道肿瘤效果如何有待我们进一步探索和研究，这样对消化道肿瘤的联合治疗，同时为将来抗癌联合治疗方案提供方向性目标。

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Advances in the research of natural herbal drugs monomer combined with western medicine against gastrointestinal tum ors

TAO Yaling XU Lichun
Research Center of Cancer Prevention and Treatment,Medical College of Yangzhou University,Jiangsu Province, Yangzhou 225001,China

Gastrointestinal tumors are themost common malignant tumors in the clinic.Currently,non-targeted therapy ofwesternmedicine and the drug resistance of tumors often leads to the failure of chemotherapy,and serious toxicity.Because of its unique anti-tumor effect and fewer adverse reactions,natural herbal drugs monomer becomes a hotspot for anticancer drug development.Natural herbal drugsmonomer combined with western medicine chemotherapy will be one of the future direction of development of cancer chemotherapy.The research is about the newest progress of natural herbal drugsmonomer combined with westernmedicine against gastrointestinal tumors.

Natural herbal drugsmonomer;Westernmedicine;Gastrointestinal tumors;Inhibitory effect

R735

A

1673-7210（2014）02（c）-0167-03

2013-10-27本文编辑：张瑜杰）

江苏省医学卫生重点基金资助项目（编号K200511）。

陶亚玲（1989-），女，扬州大学2012级肿瘤学专业在读硕士研究生；研究方向：肿瘤免疫与生物学治疗。

徐立春（1955-），男，教授，研究员，硕士研究生导师，主要从事肿瘤免疫与生物学治疗方面的研究。