正交试验设计优选多聚甲醛的解聚方法

武晓琼，闫 荟，杨 锋，贾 阳

（中国人民解放军北京军区总医院药剂科，北京 100700）

稀甲醛溶液是标准制剂，收载于《中国医院制剂规范·西药制剂（第二版）》[1]。其处方组成是甲醛溶液、纯化水，用于消毒、防腐、保存标本，配制工艺简单，要求避光、密闭，在不低于9℃的温度下保存。但在实际配制时，往往由于甲醛溶液久贮或冷处（9℃以下）贮存，而聚合成多聚甲醛，呈白色浑浊或产生白色沉淀，需取上清液测定实际含量折算后方能使用，且浑浊或沉淀的部分被弃去，常造成原料浪费、污染环境。笔者采用正交试验设计优选了多聚甲醛的解聚方法，收到较好的效果，现报道如下。

1 仪器与与试药

JYC-21FS39型电磁炉（九阳股份有限公司）；HH-S6型电热恒温水浴锅（北京科伟永兴仪器有限公司）。甲醛溶液（湖南尔康制药有限公司，批号为 20100701，20110504，20111001，因低温久贮产生的白色絮状、片状沉淀占原装容积的2/5以上）；纯化水，过氧化氢试液，溴麝香草酚蓝指示液，氢氧化钠滴定液，盐酸滴定液（北京军区总医院制剂中心，自制）。

2 方法与结果

2.1 正交试验设计[2]

根据以往试验经验及有关资料，温度、加热时间、振摇时间对解聚程度有很大的影响。为减少试验次数，现将温度（因素A）、加热时间（因素 B）、振摇时间（因素C）作为可变因素进行考察，每个因素各取3个水平，采用正交试验，按 L9（34）表安排试验。因素水平见表1，其中因素D设计成空白列，以便进行方差分析。

表1 正交试验因素水平表

2.2 评分标准

为便于客观、准确地评价各因素影响多聚甲醛解聚的程度，以甲醛溶液的性状变化作为指标进行评价，指标设为1～5分:无变化（最差）为1分，沉淀物变薄呈片状物为2分，片状物变成絮状物为3分，絮状物变成泡沫状为4分，全部解聚成澄清液（最好）为5分，分值越高越好。一般而言，含量测定应作为正交试验的考察指标，但在预试验中，对解聚后的甲醛溶液多次进行含量测定，各次测定结果无明显差异，故本试验中甲醛溶液含量测定不作为评价指标。

2.3 评价指标测定

以表1列出的因素水平及评价指标安排试验，分组顺序见表2。取一定量的多聚甲醛溶液，按规定的温度和时间，置水浴锅中加热，取出溶液观察解聚情况。结果见表2。

表2 L9（34）正交试验及结果

2.4 方差分析

结果见表3。对表2进行直观分析，通过 Rj值可以看出，在影响解聚条件的因素中，温度影响最大，振摇时间影响次之，加热时间影响最小，顺序依次为A＞C＞B。方差分析表明，因素 A为主要影响因素，因素C和因素B影响不显著，故解聚的最佳条件为A3C1B3，即加热温度为95℃，加热时间为60 min，振摇时间为20min。

表3 方差分析结果

2.5 验证试验

取3个批号的甲醛溶液，按2.3项下方法进行解聚，并按药典方法对解聚后的甲醛溶液进行含量测定[3]。取解聚后的甲醛溶液约 1.5 mL，精密称定，置锥形瓶中，加水10 mL、过氧化氢试液25mL与溴麝香草酚蓝指示液2滴，滴加氢氧化钠滴定液（1mol/L）至溶液显蓝色；再精密加氢氧化钠滴定液（1 mol/L）25 mL，瓶口置一玻璃小漏斗，置水浴上加热15 min，不时振摇，放冷，用水洗涤漏斗，加溴麝香草酚蓝指示液2滴，用盐酸滴定液（1mol/L）滴定至溶液显黄色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL氢氧化钠滴定液（1mol/L）相当于 30.03mg 的 CH2O。结果见表4。

表4 样品在不同温度时间下解聚情况及含量测定结果

3 讨论

甲醛是一种重要的化学中间体，多聚甲醛可作为甲醛替代品使用。多聚甲醛属甲醛低分子聚合物，能溶于100℃热水中，一般须对其进行解聚。多聚甲醛的解聚方法比较多，张穗等[4]将聚合的甲醛溶液置65℃温箱内，经20～30 d后可解聚，倒出甲醛上清液，余下沉淀物加入85℃热水400 mL内，摇匀后放入温箱1 h后可解聚。李德洙等[5]将已聚合的甲醛溶液进行混合后自然沉淀。把沉淀液分成3份，即原液、1倍水稀释液、2倍水稀释液，再分别分为2份，装于密封瓶中，将这两组不同浓度的样品，分别于60及80℃下加热使其解聚。结果显示，在同一时间内，稀释倍数越大、温度越高，解聚速度越快、越彻底，甲醛含量越接近其出厂时的检验标准。乔金锁[6]在96～100℃下用回流方法对聚甲醛进行解聚。伍艳辉等[7]以异丙醇为介质，在温度为 80℃及 pH 9～11（碱性）的条件下进行解聚。以上4种方法虽然也能达到解聚的目的，但都存在一些问题，有的加热温度低、解聚时间长，有的工艺繁琐、占地、耗时、解聚过程又会人为加重污染等，不便于实验室和医院制剂室采用。

本试验中所选的样品为原玻璃瓶包装（500mL/瓶），如直接水浴加热解聚，温度过高可能造成裂瓶漏液现象，但温度过低又不易完全解聚。经过多次试验，笔者选择接近沸点的温度（95℃）解聚。

该试验中选用的解聚方法快速简便、易于操作，减少浪费，无污染，节约了时间，提高了效率，同时又降低了生产成本，可直接用于稀甲醛的配制，适用于在医院制剂室推广。

参考文献:

[1]中华人民共和国卫生部药政局.中国医院制剂规范（西药制剂）[M].第2版.北京:中国医药科技出版社，1995:30.

[2]颜 虹.医学统计学[M].北京:人民卫生出版社，2005:238-241.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京:中国医药科技出版社，2010:162.

[4]张 穗，陈伟民.甲醛溶液沉淀物加温解聚法[J].护理学杂志，1990（3）:126.

[5]李德洙，金艺兰，姜英子.聚合甲醛的一种简易解聚法[J].延边医学院学报，1989，12（4）:285-293.

[6]乔金锁.解聚聚甲醛的实验改进[J].化学教育，2006（8）:56-57.

[7]伍艳辉，白素松，谭露璐，等.多聚甲醛的解聚实验研究[J].实验室研究与探索，2008，27（6）:69-71.