浦氏纤维对心室电传导系统影响的仿真研究

宋俊雅等

摘要：浦肯野氏纤维在保证心室肌同步有序列的收缩中起着重要作用，在许多情况下被认为是严重室性心律失常发生的源头。为了探索性地研究浦肯野氏纤维的宽度对心室电传导系统的影响，建立了人的包含浦肯野氏纤维的心室电传导系统计算模型来模拟不同宽度下电兴奋在心室组织中的传导过程。仿真结果发现，当浦肯野氏纤维的宽度增加时，其传导电兴奋的驱动能力增大，进而引起心室肌组织中电兴奋的传导速率的增大。本模型对心律失常诱发机制研究提供了新的研究手段，还可以用来更加深入地研究浦肯野氏纤维-心室肌耦合连接机制，具有重大的理论和实践意义。

关键词：浦肯野氏纤维； 心室电传导系统； 电兴奋传导速率； 心律失常

中图分类号：TP3919 文献标识码：A文章编号：2095-2163（2014）01-0078-05

0引言

心壁内由特殊心肌纤维组成的传导系统是心脏传导系统，是由窦房结、房室结以及心室传导系统组成的，心室传导系统又包括希氏束，左、右束支和浦肯野氏纤维。心脏传导系统的功能是产生冲动并将其传导至心脏各部位，进而维持心房肌和心室肌有节律的收缩。20世纪90年代后期，大量的临床和实验室研究[1]发现浦肯野氏纤维（也称浦氏纤维，Purkinje Fiber， PF）细胞是最易于发生心律失常的细胞，在许多情况下这是严重室性心律失常发生的源头。又浦肯野氏纤维细胞的动作电位间期（Action Potential Duration， APD）远大于心室肌细胞的动作电位间期[2]，存在如此大差异的两种细胞在结合时通常会造成很大的问题，但有研究表明，浦肯野氏纤维细胞和心室肌细胞在耦合连接时，由于细胞间的间隙连接，相应的动作电位都会发生变化，从而使得二者的动作电位间期彼此接近。因此，浦肯野氏纤维问题成为了当前临床医学和学术领域研究心室电传导过程的重要对象。

近年来，先后有多人提出并建立了包含有浦肯野氏纤维的心室电传导系统模型[3-5]，但是由于浦肯野氏纤维自身的结构特点，在解剖学上很难准确地将其与心室肌分离开来，所以，在当前已有的模型中，大多是根据人工标记得到的，没有考虑浦肯野氏纤维的宽度信息。为此，本文建立了人的二维理想化心室电传导计算模型，研究与分析浦肯野氏纤维的宽度对心室电兴奋传导的影响。

1心室电传导模型的建立

1.1二维心室电传导模型

为了分析、研究不同的浦肯野氏纤维宽度对心室组织电兴奋传导的影响，本文参照Aslanidi等人[6]提出的犬类浦肯野氏纤维-心室组织模型的结构，结合Philip Stewart等人[7]提出的人类浦肯野氏纤维细胞模型和Ten Tusscher等人[1]提出的人类心室细胞模型（简称TNNP模型）建立了包含有浦肯野氏纤维的理想化二维人类心室电传导模型。该模型由一条浦肯野氏纤维与一块心室肌透壁切片组织耦合连接组成，如图1所示。其中，浦肯野氏纤维的宽度随实验方案的不同而改变，长约45mm（300个细胞），如图1中PF区域所示。心室透壁切片组织宽约60mm（400个细胞），长约15mm（100个细胞），如图1中VM区域所示。由于心室肌细胞沿透壁方向的电特性具有非均匀的特点，根据文献[8]将心室组织从内到外分为三种类型细胞，心内膜细胞（ENDO）、中间层细胞（M）和心外膜细胞（EPI），其比例为25：35：40。此外，图中倒置的波形代表对该模型施加的外界电流刺激，刺激施加部位为浦肯野氏纤维最左端，该电流刺激方法则称为标准电流刺激法，即由一组固定周期（T1）不可变的连续的S1刺激（30-50个）和一个可变周期（T2）的S2刺激组成。

2电兴奋模拟方案

为了分析浦肯野氏纤维宽度对电兴奋传导过程的影响，根据浦肯野氏纤维的解剖数据，将其宽度设置为5、10、15、20、25、30、40和50共8种情况，单位是细胞的个数，对应浦肯野氏纤维的宽度分别为0.75mm、1.5mm、2.25mm、3mm、3.75mm、4.5mm、6mm、7.5mm。对于一个可兴奋细胞，细胞动作电位的传导是无衰减的，但是在兴奋组织模型中，电兴奋在传导过程中存在一定的衰减，因此，对于组织模型来讲，引起组织兴奋的阈上刺激要大于单细胞兴奋的阈上刺激。本文采用标准电流刺激法，设置施加的电刺激持续时间为0.5ms，测试得到引起浦肯野氏纤维单细胞模型兴奋的阈上刺激强度约为-9.8pA/pF，引起组织模型兴奋的阈上刺激强度约为-35.2pA/pF。也就是说，对模型进行仿真时所施加阈上刺激强度的大小与电兴奋是否能够成功传导有着直接联系，故本文对该模型进行仿真计算时，在改变浦肯野氏纤维宽度的同时，也改变所施加的电流刺激强度大小，将其分别设置为-35.2pA/pF、-40pA/pF、-50pA/pF和-60pA/pF四种情况，那么本文主要是对上述4×8共32种情况下的实验仿真结果进行对比分析，并借助于电兴奋传导速率，探索性地研究浦肯野氏纤维的宽度和施加的电流刺激强度大小对心室电兴奋传导的影响。

考虑到模型是由非线性方程构成，本文采用仿真多个周期来提高模型仿真结果的精确性，即30个S1刺激和1个S2刺激，其中S1和S2的刺激周期长度相同，均为800ms，对比分析各种情况下的模型仿真结果时均选取第31个周期（即施加S2刺激的那个周期，此时模型达到稳定状态）的实验结果。

3兴奋传导速率

电兴奋传导速率（Conduction Velocity，CV）是指动作电位在心室组织中传导的快慢，是用来评价电兴奋传导的一个重要指标。对于本文所建立的模型，在仿真计算浦肯野氏纤维细胞的电兴奋波的传导速率时，以浦肯野氏纤维为例，在浦肯野氏纤维初始端和末端分别选取一个细胞，如图1中用“*”标记的1、2所示，在模型仿真的过程中，测定一个周期中这两个细胞的动作电位去极化速率达到最大值时的时间间隔，那么两个细胞之间的距离除以该时间间隔，就是电兴奋的传导速率，其中细胞之间的距离即为两个细胞之间的细胞数目乘以模型仿真时的空间步长0.15mm。同样地，对于心室肌细胞，可以选择心内层的一个细胞和心外层的一个细胞（如图1中用“*”标记的3和4所示），计算心室肌透壁方向上电兴奋的传导速率。当然也可以通过选取适当的细胞计算得出心室肌组织宽度方向上电兴奋的传导速率，在此不再一一描述。

4仿真实验结果分析

按照第3节介绍的电兴奋模拟方案对模型进行仿真，模拟得到了各方案下组织计算模型的电兴奋传导过程，结果显示（以浦肯野氏纤维的宽度是15个细胞为例），在每一个周期内心室组织都能够完全复极，电兴奋正常传导，图2显示了第31个周期心室组织电兴奋的传导过程，其中，图2（a）、（b）和（c）分别表示心室组织去极化、慢速复极化以及快速复极化过程中某一时刻的电兴奋传导情况，图2（d）表示心室组织复极化完成后的静息状态，图中不同的颜色分别代表细胞的兴奋程度，即细胞的动作电位大小，具体如图片右侧的颜色条所示。从图中可以看出，当细胞处于静息状态时，在图片中呈现的颜色为蓝色，当细胞响应外界施加的刺激产生去极化时，其动作电位值增加，然后细胞开始缓慢复极化，细胞的动作电位逐渐减小，直至细胞完成复极达到静息状态。

在仿真过程中，计算各实验方案下心室组织模型中浦肯野氏纤维和心室肌传导电兴奋的速率，实验结果显示，在浦肯野氏纤维中电兴奋的传导速率约为1.34m/s，远大于心室肌中电兴奋的传导速率，约为0.4m/s。在浦肯野氏纤维中，电兴奋的传导速率随着浦肯野氏宽度和刺激强度改变时的变化情况如图3所示.从图中可以看出，当刺激强度为-35.2pA/pF，电兴奋传导速率相对其他刺激强度情况下较慢，并且随着浦肯野氏宽度的增加，电兴奋传导速率几乎保持不变；当刺激强度大于等于-40pA/pF时，不同刺激强度时电兴奋的传导速度仅有细微的差别，并且随着浦肯野氏纤维宽度的增加，虽有稍许的波动，但是影响不大。由此可以得出，当外界施加刺激强度大于一定范围时，浦肯野氏纤维的宽度以及外界施加刺激强度的改变对浦肯野氏纤维本身的电兴奋传导速率基本没有影响。

图4（a）显示了不同方案下心室肌中透壁方向电兴奋的传导速率变化情况，由图可知，心室肌中电兴奋的传导速率约为0.4m/s，在同一刺激强度情况下，电兴奋传导速率随着浦肯野氏纤维宽度的增加而增大，并且不同刺激强度下电兴奋传导速率的变化曲线几乎是重合的，即一旦刺激强度达到组织兴奋的阈上刺激，那么对心室肌透壁方向电兴奋的传导速率影响不大。图4（b）显示了心室肌透壁方向电兴奋传导速率随浦肯野氏纤维宽度增加的百分比，可以看出，电兴奋传导速率虽然有所增加，但是增加的幅度比较小，浦肯野氏纤维宽度为7.5mm时相对于宽度为0.75mm时，在心室肌透壁方向，传导速率增加的幅度约为2.1%。考虑到心室肌组织的电不均匀性，因此在研究分析心室肌组织宽度方向上电兴奋的传导速率时，根据细胞的类型从三个方面进行讨论，图5、6、7分别是心内层细胞、中间层细胞以及心外层细胞电兴奋传导速率及其增加百分比情况，通过观察图知，在心室肌组织宽度方向上，不论是哪一种细胞类型，电兴奋的传导速率变化趋势和心室肌透壁方向是一致的，均是随着浦肯野氏纤维宽度的增加而呈上升趋势，并且四种不同刺激强度情况下电兴奋传导速率的变化情况基本一致.不同的是，在心室肌组织宽度方向，心外层细胞的电兴奋传导速率最快，约0.72～0.86m/s，中间层细胞的较慢，大约为0.54～0.64m/s，心内层细胞的电兴奋传导速率相对最慢，约为0.43～0.49m/s，但相对心室肌透壁方向，三者的电兴奋传导速率均比较快，这与各类型的细胞属性相关。

5结束语

为了探索性地研究浦肯野氏纤维的宽度对心室组织电兴奋传导的影响，本文建立了人的包含浦肯野氏纤维二维理想化心室电传导计算模型，基于该模型，模拟仿真了不同浦肯野氏纤维宽度下心室电传导过程，通过对比分析各方案下模型的仿真结果，证明了浦肯野氏纤维传导电兴奋的驱动能力随着其宽度的增加而增大。同时，本模型不仅可以用于先天性基因变异的心律失常机制以及药物的抗心律失常作用的研究，为心律失常诱发机制研究提供了新的研究手段，还可以用来更加深入地研究浦肯野氏纤维与心室肌耦合连接机制，因而具有重大的理论和实践意义。

本文是从生物与计算机的交叉领域进行的探索性研究，虽然取得了一些成果，但是与人实际的心室电传导系统还存在一定的差距，并且国内外对于心室电传导系统的建模与仿真研究在尚处于初级阶段，特别是国内，仅有少数的几个实验室在做虚拟心脏的建模与仿真研究，因此，该领域在研究过程中会有很多创新性的工作需要进行深入研究，相信不久的将来，虚拟心脏建模技术会发展得更加完善，建立的模型也更加贴近实际，而将其应用于临床上心脏疾病的研究和治疗，必将造福全人类。发挥积极而深远的重要作用。

参考文献：

[1]TEN TUSSCHER KHWJ， PANFILOV AV. Modelling of the ventricular conduction system [J]. Progress in biophysics and molecular biology， 2008， 96（1-3）：152-170.

[2]HUELSING DJ， SPITZER KW， CORDEIRO JM， et al. Modulation of repolarization in rabbit Purkinje and ventricular myocytes coupled by a variable resistance[J]. American Journal of Physiology. Heart and Circulation Physiology， 1999， 276：H572-H581.

[3]VIGMOND EJ， CLEMENTS C. Construction of a Computer Model to Investigate Sawtooth Effects in the Purkinje System[J]. IEEE Transactions on Biomedical Engineering， 2007， 54（3）：389-399.