FibroScan对恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝硬化的疗效评价

纪冬，邵清，李冰，李梵，王春艳，陈松海，陈国凤

FibroScan对恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝硬化的疗效评价

纪冬，邵清，李冰，李梵，王春艳，陈松海，陈国凤

目的评价瞬时弹性扫描（FibroScan）动态监测恩替卡韦（ETV）治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）肝硬化过程中肝纤维化改善的作用。方法选择我院收治的CHB肝硬化患者352例，所有患者均接受ETV（初治患者或阿德福韦酯耐药患者0.5mg/d，拉米夫定耐药患者1.0mg/d）抗病毒治疗。进行定期随访，随访时间不短于3年。每3～6个月进行肝脏硬度测量（FibroScan）及生化学、病毒学指标检测，观察临床疗效。结果经过至少3年的抗病毒治疗，87.8%（309/352）的患者获得病毒学应答（HBV DNA＜40 IU/ml），基线及治疗3年时肝脏硬度值分别为30.8（17.3，46.4）kPa和18.6（12.0，27.9）kPa，差异有统计学意义（P=0.000）。9.7%（34/352）的患者由于各种原因发生病毒学突破（HBV DNA高于治疗过程中最低点1 log10IU/ml以上），其肝脏硬度值、ALT和TBIL均显著高于基线水平（P＜0.01）。结论FibroScan在CHB肝硬化患者长期抗病毒过程中可动态监测肝纤维化的变化，FibroScan检测可作为肝脏活体组织检查可靠的替代方法。

弹性显像技术；乙型肝炎；肝硬化；抗病毒药

肝纤维化是各种肝损伤因素致肝内弥漫性细胞外基质成分过度沉积的病理过程，是各种肝脏疾病发展的最终共同途径，在我国多由HBV感染导致[1]。瞬时弹性扫描（FibroScan）通过测定肝脏瞬时弹性图谱来反映肝实质硬度。当肝组织出现纤维化病理改变时，FibroScan可评估肝纤维化的程度并进行定量分级，其特点是无创、快速、可重复、客观，具有广阔的临床应用前景[2-5]。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）治疗的总体目标是最大限度长期抑制HBV复制，以减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化程度，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生。核苷（酸）类药物是目前广泛应用的抗HBV药物，具有较强的HBV抑制能力和较少的不良反应，其中恩替卡韦（ETV）效果最强，且具有高耐药基因屏障，是目前治疗CHB的一线用药。研究认为肝纤维化早期乃至后期都可以发生逆转[6-8]，本研究通过FibroScan观察ETV长期治疗对CHB患者肝纤维化的改善情况，为临床治疗提供参考资料。

1 对象与方法

1.1 对象选择就诊于我院的CHB肝硬化患者352例，年龄18～65岁。肝硬化诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[9]。患者为符合抗病毒治疗指征（HBV DNA＞103IU/ml）的初治患者，或既往有抗病毒治疗史，因各种原因换为ETV治疗者。其中基线时代偿期肝硬化281例，基线时失代偿期肝硬化71例。排除合并其他病毒性、酒精性、药物性及自身免疫性肝炎等情况。

1.2 治疗方案352例均接受ETV治疗，其中161例初治患者和66例阿德福韦酯耐药患者的剂量为0.5 mg/d，125例拉米夫定耐药患者的剂量为1.0mg/d。进行定期随访，随访时间不短于3年。所有患者每隔3～6个月进行肝脏硬度测量（FibroScan）及生化学和病毒学指标检测，以观察临床疗效。

1.3 观察指标观察内容包括病史、体格检查、HBV相关免疫学指标、HBV DNA定量、生化指标和FibroScan测定肝脏硬度值（kPa）。病毒学应答定义为经ETV治疗后HBVDNA＜40 IU/ml（罗氏COBAS Taqman检测系统），病毒学突破定义为在ETV治疗过程中HBV DNA高于治疗过程中最低点1 log10IU/ml以上。

1.4 统计学处理采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料呈正态分布者用±s表示，呈非正态分布者用四分位数［Q2（Q1,Q3）］表示。同组治疗前后比较用自身配对t检验或Wilcoxon符号秩检验。2组肝脏硬度构成比比较用Kruskal-Wallis检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况本研究共纳入患者352例，其中男287例，女65例，年龄18～65（46.8±8.7）岁，中位数47.3岁。基线时ALT为（95.1±178.3）U/L，TBIL为（37.0±50.2）μmol/L，肝脏硬度值为30.8（17.3，46.4）kPa。29例行肝脏活体组织检查（肝活检）确诊肝硬化，其肝脏硬度值＞19.8 kPa，与肝活检诊断结果一致。所有患者均符合肝硬化诊断标准以及抗病毒治疗适应证。

2.2 疗效评价指标的动态变化所有入组患者每6个月随访1次，检查结果表明ALT、AST、TBIL以及肝脏硬度值均逐渐下降（图1～3）。

2.3 肝组织学改善情况经过至少3年的治疗，87.8%（309/352）的患者获得病毒学应答（HBV DNA＜40 IU/ml），基线及治疗3年时肝脏硬度值分别为30.8（17.3，46.4）kPa和18.6（12.0，27.9）kPa，肝脏硬度值中位数明显下降（Wilcoxon符号秩检验，W=1 596.000，P=0.000）。

图1 352例治疗过程中转氨酶的动态变化Figure 1 Dynam icmonitoring of am inotransferases in 352 patients during 3-year treatment

图3 352例治疗过程中肝脏硬度值的动态变化Figure 3 Dynam ic monitoring of the value of liver stiffnessmeasurement in 352 patients during 3-year treatment

将患者肝脏硬度分为以下4个等级：＜10.0 kPa、10.0～kPa、18.0～kPa和30.0～kPa，治疗前各等级患者构成比分别为9.9%、22.7%、23.3%和44.0%，治疗后分别为41.5%、34.4%、11.4%和12.8%。由此可见，治疗后肝脏硬度值≥30.0 kPa患者比例明显下降，＜18 kPa患者比例明显上升（Kruskal-Wallis检验，W=29.139，P=0.000），表明治疗3年后患者肝纤维化程度较基线水平明显减轻（图4）。

2.4 病毒学突破对疗效的影响9.7%（34/352）的患者由于各种原因发生病毒学突破（HBV DNA高于治疗过程中最低点1 log10IU/ml以上），他们的肝脏硬度值、ALT和TBIL均显著高于基线水平（P＜0.01）。见表1。

图4 治疗3年前后不同肝脏硬度等级患者构成比Figure 4 Proportions of patients w ith different grades of liver stiffness value before and after 3-year treatment

表1 34例病毒学突破患者治疗前后各指标变化Table 1 Changes of the indicators in 34 patients w ith virological breakthrough before and after treatment

3 讨论

全球约有4亿慢性HBV感染者，30%发展为致死性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。在慢性感染的发展过程中，血清病毒负荷量是一个至关重要的因素，HBV DNA高水平患者肝硬化或肝细胞癌发病率明显增加，因此CHB的抗病毒治疗尤为重要[10-11]。ETV目前已广泛应用于临床，大量研究均显示ETV可以强效抑制病毒复制，降低肝功能失代偿率[12-13]。但目前研究对象仍主要集中于慢性肝炎阶段患者，对于肝硬化患者的研究较少，或者入选病例数较少。本研究聚焦于ETV长期治疗过程中应用FibroScan动态观察肝硬化患者肝纤维化的改善情况。结果显示经过至少3年的治疗，87.8%（309/352）的肝硬化患者获得病毒学应答（HBV DNA＜40 IU/ml），他们的肝脏硬度值中位数明显下降，肝脏硬度等级构成比明显改善，提示ETV抗病毒治疗可以改善肝硬化患者肝组织的纤维化程度，从而达到延缓疾病进展，改善生活质量，延长生存时间的治疗目的。

FibroScan操作简单、无创伤，更易得到医生和患者的认可和接受。大量研究表明，FibroScan不仅可以判断CHB患者肝纤维化程度以及是否存在肝硬化，而且还可以动态监测肝纤维化变化过程，以弥补肝活检的不足[14-15]。本研究结果表明，发生病毒学突破时，患者肝脏硬度值均有所上升，提示FibroScan可以动态监测患者治疗效果，相对于肝活检更加方便、简单，患者认可程度高，有助于及时明确病情，调整治疗方案。

总之，ETV能够强效持久抑制病毒，并具有高耐药基因屏障，耐药率极低，为长期有效抑制病毒复制、减轻患者的肝脏炎症、逆转肝纤维化、改善肝脏组织学症状，从而实现远期治疗目标，提供了“双重保护”。FibroScan在长期抗病毒过程中可动态监测患者肝组织学的变化，对于肝硬化患者及不愿意接受肝活检的患者尤为重要，为治疗策略的制定及调整提供了动态、详细的预测信息及证据。

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（2014-01-09收稿 2014-04-14修回）

（责任编委 张玲霞 本文编辑 王姝）

Assessment of FibroScan on the therapeutic efficacy of entecavir treatment in cirrhotic patientsw ith chronic hepatitis B

JIDong,SHAO Qing,LIBing,LIFan,WANG Chun-yan,CHEN Song-hai,CHEN Guo-feng*
Liver Fibrosis Diagnosis and Treatment Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China
*Corresponding author,E-mail:bjchen302@gmail.com

Objective To assess the usefulness of transient elastography(FibroScan)in dynamicallymonitoring the improvement of liver fibrosis in cirrhotic patients with chronic hepatitis B(CHB)receiving entecavir(ETV)treatment.M ethods A total of 352 cirrhotic patientswith CHB treated in our hospital were enrolled in the study.All the patients were administrated with ETV(0.5 mg/d for naive or adefovir dipivoxil-resistant patients,and 1.0 mg/d for lamivudine-resistant patients).A follow-up was conducted over a 3-year period.Liver stiffnesswasmeasured by using FibroScan,and biochemical and virological examinationswere conducted every 3-6 months,so that the clinical efficacy was observed.Results After 3-year ETV treatment,87.8%(309/352)of the patients achieved virological response(defined as HBV DNA＜40 IU/m l).The values of liver stiffness measurement at baseline and 3-year treatment were 30.8(17.3,46.4)kPa and 18.6(12.0,27.9)kPa,respectively,and the difference was significant(P=0.000).Of 352 patients,34(9.7%)underwent virological breakthrough(defined as an increase of≥1 log10IU/ml in HBV DNA from nadir during the treatment)due to various reasons,and the values of liver stiffnessmeasurement and the levels of ALT and TBIL were significantly higher than those at baseline(P＜0.01).Conclusions FibroScan is useful for dynamically monitoring the changes in the severity of liver fibrosis in cirrhotic patientswith CHB during antiviral treatment,and FibroScan examination can be considered as a credible alternative to liver biopsy.

elasticity imaging techniques;hepatitis B;liver cirrhosis;antiviral agents

R445.1；R521.62

A

1007-8134(2014)04-0213-03

北京市自然科学基金资助项目（7122177）

100039北京，解放军第三○二医院肝纤维化诊疗中心（纪冬、邵清、李冰、李梵、王春艳、陈松海、陈国凤）

陈国凤，E-mail:bjchen302@gmail.com