多巴胺D2受体基因TaqIA多态性与中国汉族人群海洛因依赖的Meta分析☆

胡佩武 李杏莉 罗希 刘志胜 刘姝 汤学民

多巴胺D2受体基因TaqIA多态性与中国汉族人群海洛因依赖的Meta分析☆

胡佩武*李杏莉*罗希*刘志胜*刘姝*汤学民*

目的 系统评价多巴胺D2受体基因TaqIA多态性与中国汉族人群海洛因依赖的相关性。方法检索中国知网、万方、维普、PubMed、Embase等中外数据库于建库至2014年4月公开发表的文献，收集有关多巴胺D2受体基因TaqIA多态性与中国汉族人群海洛因依赖的病例对照研究进行Meta分析。结果共纳入10项病例对照研究，包括2823例患者与2502名对照。Meta分析结果显示，A1/A2等位基因（OR=1.28，95%CI：1.05～1.56）、A1A1/A2A2基因型（OR=1.54，95%CI：1.00～2.36）、A1A1/（A1A2+A2A2）基因型（OR=1.54，95%CI：1.09～2.17）均与海洛因依赖有关。基于地域的亚组分析显示，多巴胺D2受体基因TaqIA多态性可增加大陆地区汉族人群海洛因依赖的风险[A1A1/A2A2（OR=1.66，95%CI：1.37～2.02）]，而与台湾汉族人群海洛因依赖风险无统计学关联[A1A1/A2A2（OR=0.81，95%CI：0.57～1.15）]。结论多巴胺D2受体基因TaqIA多态性与中国汉族人群海洛因依赖存在关联，携带有A1等位基因是海洛因依赖的危险因素。

多巴胺D2受体 基因多态性 海洛因依赖 Meta分析

海洛因依赖已经成为严重的公共卫生和社会问题，不仅损害身心健康，也会引发一系列的社会问题。家系、寄养子、双生子研究表明，海洛因依赖与多基因遗传相关[1]，其遗传度为40%～60%[2]，但其遗传机制尚不明确。由于多巴胺在药物依赖中起着重要作用，多巴胺通路相关基因一直是药物依赖分子遗传学研究领域中的焦点，其中对多巴胺D2受体基因关注最多[3-5]。多巴胺D2受体基因TaqIA多态性与中国汉族人群海洛因依赖的报道已有不少，但各研究结果不完全一致。本研究通过对近年发表的关于多巴胺D2受体基因TaqIA多态性与中国汉族人群海洛因依赖的研究进行Meta分析，综合评价多巴胺D2受体基因TaqIA多态性与中国汉族人群海洛因依赖的相关性，以期进一步揭示海洛因依赖的分子机制，从而为海洛因依赖易感人群筛选及药物靶向治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准文献纳入标准：①公开发表的多巴胺D2受体基因TaqIA多态性与海洛因依赖相关性的研究；②研究设计为病例对照研究；③研究对象为中国汉族人群，样本量明确，患者符合《美国精神障碍诊断与统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）第三版（DSM-Ⅲ）或第四版（DSM-Ⅳ）阿片类依赖诊断标准；④直接或间接提供多巴胺D2受体基因TaqIA在患者与对照中的基因型分布频数或相关数据。

排除标准：①综述类文献或重复发表的文献；②研究设计方法不准确，可靠性低，质量较差的研究；③研究目标基因位点不包括多巴胺D2受体基因TaqIA；④不能提供有效数据。

1.2 检索策略以“heroin dependence”或“heroin addiction”、“DRD2”或“D2dopamine receptor”、“polymorphism”或“SNP”或“variant”为英文检索词，以“多巴胺D2受体”、“海洛因依赖”、“多态性”为中文检索词，检索PubMed、Embase、中国知网、万方、维普数据库，并追溯参考文献。检索语种包括英文和中文，年限为建库至2014年4月。

1.3 文献质量评价标准参照牛津循证医学中心文献严格评价项目（Oxford Critical Appraisal Skill Program，Oxford CASP，2004）评价纳入研究的质量，内容包括：①样本量充分；②诊断标准交待清楚；③病例对照匹配；④对照组与患者组具可比性，对照组基因型分布符合哈迪—温伯（hardy-weinberg，H-W）平衡定律；⑤基因检测方法合理；⑥数据充分。以上6项每满足1项计为1分，总分≥3分者，质量可靠。

1.4 资料提取采用统一的资料提取表提取文献数据，包括第一作者、发表年份、研究所在地区、基因检测方法及患者组和对照组的来源、样本量及基因频率等。由两名评价者进行文献筛选和资料提取，遇到不一致情况，讨论解决。

1.5 统计学方法在Excel2003软件中采用χ2检验对每项研究中对照组的基因型分布进行H-W平衡检验。采用Stata12.0软件进行统计分析。根据Bagos等[6]Stata中metagen命令方法选择合理的遗传模型，用Q检验进行异质性检验，当各个研究间满足统计学同质性时（P＞0.10且I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析；反之，采用随机效应模型进行Meta分析。合并效应值为OR值及其95%CI。根据地域（大陆和台湾）进行亚组分析，用Meta回归分析异质性来源，逐一排除法进行敏感性分析。以各个研究结果OR值的自然对数为横坐标，OR值自然对数的标准误为纵坐标，进行Begg’s检验并绘制漏斗图以评价发表偏倚，并用线性回归模型Egger’s法检验漏斗图的对称性。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出135篇文献，其中重复文献11篇，非TaqIA多态性与海洛因依赖的研究75篇，非病例对照研究或非严格设计的病例对照研究37篇，不能提取有效数据的文献2篇，最终纳入10篇文献[7-16]。其中中文5篇，英文5篇，包括患者2823例和对照2502名。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入原始文献的质量评价对纳入的10篇原始文献质量进行评价，各文献的总分均≥3分，文献质量可靠。见表2。

2.3 原始文献的基因型与等位基因分布情况见表3。10篇文献除4篇[7,10,12,15]外，其他文献对照组基因型分布均符合H-W平衡定律。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 等位基因A1与等位基因A2对于A1与A2等位基因，异质性检验显示各个研究间存在统计学异质性（I2=81.9%，P＜0.001）。随机效应模型进行Meta分析结果显示，携带A1等位基因的中国汉族人群海洛因依赖风险增高（OR=1.28，95%CI：1.05～1.56）。

2.4.2 基因型A1A1与基因型A2A2异质性检验结果显示各个研究间存在统计学异质性（I2=80.8%，P＜0.001）。Meta分析结果显示，具有A1A1基因型者海洛因依赖的风险高于A2A2基因型者（OR=1.54，95%CI：1.00～2.36），见图1。

2.4.3 基因型A1A1与基因型A1A2+A2A2异质性检验结果显示各个研究间存在统计学异质性（I2= 80.2%，P＜0.001）。Meta分析结果显示，具有A1A1基因型者海洛因依赖的风险高于A1A2+A2A2基因型者（OR=1.54，95%CI：1.09～2.17）。

表1 纳入文献的一般特征

表2 纳入文献的质量评价

2.4.4 基因型A1A1+A1A2与基因型A2A2异质性检验显示各个研究间存在统计学异质性（I2=71.1%，P＜0.001）。Meta分析结果显示，具有A1A1+A1A2基因型与具有基因型A2A2者差异无统计学意义（OR=1.18，95%CI：0.92～1.51）。

2.4.5 基因型A1A2与基因型A2A2异质性检验结果显示各个研究间存在统计学异质性（I2=65.7%，P= 0.002）。Meta分析结果显示，具有A1A2基因型与具有A2A2基因型的人群差异无统计学意义（OR= 1.08，95%CI：0.85～1.37）。

2.4.6 亚组分析 metagen命令选择的遗传模型为共显性模型（A1A1与A2A2，P=0.002），亚组分析显示TaqIA多态性可增加大陆汉族人群对海洛因依赖风险（OR=1.66，95%CI：1.37～2.02），而与台湾汉族人群海洛因依赖风险无统计学关联（OR=0.81，95%CI：0.57～1.15）。

2.5 异质性来源分析单因素Meta回归分析发现，文献出版年份（P=0.269）、文献质量评分（P= 0.361）、地域（P=0.183）、基因型检测方法（P= 0.371）对研究间异质性的影响没有统计学意义。将以上变量同时纳入Meta回归分析也发现其对异质性的影响没有统计学意义（均P＞0.05）。

2.6 敏感性分析和发表偏倚每次去除其中任意一个研究，然后计算剩余研究的合并OR值及其95%CI，进行敏感性分析。结果显示，去除任一研究均不能逆转Meta分析结果，只是对合并OR值及其95%CI的大小略有影响。剔除不符合H-W平衡的研究，Meta分析结果无明显改变。对纳入Meta分析的10篇文献进行发表偏倚分析，漏斗图基本对称，见图2。Egger’s检验分析示结果无统计学意义（P=0.408），提示无明显发表偏倚。

3 讨论

图1 多巴胺D2受体基因TaqIA多态性与中国汉族人群海洛因依赖的Meta分析森林图（以A1A1与A2A2为例）

表3 纳入文献多巴胺D2受体基因TaqIA基因型与等位基因分布

多巴胺D2受体基因定位在人类基因组11q22-q23，是精神活性物质依赖的重要候选基因，在靠近第8外显子的3′端非翻译区包含一个TaqIA多态性，存在A1、A2等位基因。多项研究发现多巴胺D2受体基因TaqIA多态性与海洛因依赖、尼古丁、酒精等其他精神活性物质滥用依赖相关[17-18]。Noble等[19]也曾报道携带有TaqIA多态性A1等位基因的人群，大脑尾状核中D2受体的数量比不携带该等位基因者减少近30%。提示携带TaqIA多态性A1等位基因人群因脑内相关区域D2受体的密度和数量降低，属于对精神活性物质易感者。

图2 多巴胺D2受体基因TaqIA多态性与中国汉族人群海洛因依赖发表偏倚漏斗图（以A1A1与A2A2为例）

本研究通过Meta分析发现中国汉族人群携带有多巴胺D2受体基因TaqIAA1等位基因是海洛因依赖的危险因素，与Young等[20]以白种人和非白种人为研究对象的Meta分析结果一致。在对地域因素进行亚组分析时发现，在我国大陆人群中TaqIAA1等位基因与海洛因依赖有关联关系，但在台湾地区人群中并未发现此等位基因与海洛因依赖间的关联作用。分析原因：①可能与台湾地区汉族人群的遗传背景在长期的环境影响下可能有所改变有关；②可能与基因和环境的相互作用有关；③可能由于纳入台湾人群的研究仅两项，样本量较小，导致检验效能降低，而未能发现这种关联。

本研究通过Meta回归发现文献出版年份、文献质量评分、不同地域、不同基因型检测方法对异质性影响不大，异质性可能来自于纳入研究的临床特征，如研究对象的性别、年龄等，以及研究设计方面的因素。本研究通过敏感性分析验证结果的稳定性较好，通过Begg’s检验和Egger’s分析未发现明显发表偏倚，表明该Meta分析的结果可靠。

本Meta分析也存在一定的局限性：由于大部分纳入研究无更详细的分组数据，如性别、年龄等，故无法进一步进行亚组分析；对照组多来源于医院，可能存在选择性偏倚；未考虑基因—基因或基因—环境相互作用对统计结果的影响等。所以在应用上述结果进行推论时仍需谨慎，需要更多有关中国汉族人群的多中心、大样本、同质性好的病例对照研究，以及更多的亚组数据，以提供更科学、全面的评价。

[1] 邵春红,江开达,李一峰,等.5-羟色胺2A受体基因多态与海洛因成瘾及渴求程度的关联分析[J].中国神经精神疾病杂志,2005,31(5):321-325.

[2] Agrawal A,Lynskey MT.Are there genetic influences on addiction:evidence from family adoption and twin studies[J].Addiction,2008,103(7):1069-1081.

[3] 王传升,谌红献,张瑞玲,等.海洛因成瘾易感性与腹侧被盖区多巴胺D2受体及多巴胺转运体的关系[J].中国神经精神疾病杂志,2010,36(8):463-467.

[4] 曹莉萍,李涛,刘协和,等.海洛因依赖与多巴胺D2受体基因的关联分析[J].中华精神科杂志,2003,36(1):31-33.

[5] 张登科,张宏卫,苏巧荣,等.特麦角脲对线索诱发海洛因自身给药行为重建的影响[J].中国神经精神疾病杂志, 2008,34(12):708-710.

[6] Bagos PG,Nikolopoulos GK.A method for meta-analysis of case-control genetic association studies using logistic regression [J].Stat ApplGenetMol Biol,2007,6(1):Article17.

[7] 彭代辉,王晓萍,王高华,等.多巴胺D_2受体TaqIA多态性与海洛因依赖行为相关性[J].中国心理卫生杂志,2002,16 (9):618-620.

[8] Li T,Liu X,Zhao J,et al.Allelic association analysis of the dopamine D2,D3,5-HT2A,and GABA(A)gamma2 receptors and serotonin transporter genes with heroin abuse in Chinese subjects[J].Am J Med Genet,2002,114(3):329-335.

[9] Xu K,Lichtermann D,Lipsky RH,et al.Association of specific haplotypes of D2 dopamine receptor gene with vulnerability to heroin dependence in 2 distinct populations[J].Arch Gen Psychiatry,2004,61(6):597-606.

[10] 段春梅.DRD2基因TaqIA与COMT基因Val158Met多态性与海洛因依赖的相关性研究[D].昆明医学院,2006.

[11] 徐振波,徐丹,张杰,等.海洛因依赖与多巴胺D_2受体基因TaqⅠA多态性的关联研究[J].昆明医学院学报,2006,27 (4):41-44.

[12] Hou QF,Li SB.Potentialassociation of DRD2 and DAT1 genetic variation with heroin dependence[J].Neurosci Lett,2009,464 (2):127-130.

[13] 贾伟,师建国,吴斌,等.多巴胺D2受体基因多态性位点与海洛因依赖的关系[J].现代生物医学进展,2010,10(19): 3623-3625.

[14] Hung CC,Chiou MH,Huang BH,et al.Impact of genetic polymorphisms in ABCB1,CYP2B6,OPRM1,ANKK1 and DRD2 genes on methadone therapy in Han Chinese patients[J].Pharmacogenomics,2011,12(11):1525-1533.

[15] 钟慧军,彭亮,徐惠娟,等.多巴胺受体基因多态性与海洛因依赖的关联性研究[J].中国现代医学杂志,2012,22(17): 44-48.

[16] Wang TY,Lee SY,Chen SL,etal.The ADH1B and DRD2 gene polymorphism may modify the protective effect of the ALDH2 gene against heroin dependence[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2013,43:134-139.

[17] Gorwood P,Batel P,Gouya L,et al.Reappraisal of the associa tion between the DRD2 gene,alcoholism and addiction[J].Eur Psychiatry,2000,15(2):90-96.

[18] Le Foll B,Gallo A,Le Strat Y,et al.Genetics of dopamine receptors and drug addiction:a comprehensive review[J].Behav Pharmacol,2009,20(1):1-17.

[19] Noble EP,Blum K,Ritchie T,et al.Allelic association of the D2 dopamine receptor gene with receptor-binding characteristics in alcoholism[J].Arch Gen Psychiatry,1991,48(7): 648-654.

[20] Young RM,Lawford BR,Nutting A,et al.Advances in molecular genetics and the prevention and treatment of substancemisuse:Implications of association studies of the A1 allele of the D2 dopamine receptor gene[J].Addict Behav,2004,29(7): 1275-1294.

Association of D2dopam ine receptor gene TaqIA polymorphisms with heroin dependence in Chinese Han population:ameta-analysis.

HU Peiwu,LI Xingli,LUO Xi,LIU Zhisheng,LIU Shu,TANG Xuemin.
Department of Epidemiology and Health Statistics,Public Health School of Central South University,Changsha 410078,China.Tel: 0731-84805455.

ObjectiveTo explore the association between D2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism and heroin dependence in Chinese Han population.MethodsRelevant articles were searched from CNKI,Wanfang database,PubMed,Embase and other foreign databases until April 2014.Meta-analysiswas conducted on case-control studies on D2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism with heroin dependence in Chinese Han population using Stata 12.0 s of tware.ResultsTen case-control studies on association between D2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism and heroin dependencewere retrieved from the databases including 2823 heroin dependence patients and 2502 controls. The frequencies of A1/A2allele(OR=1.28,95%CI:1.05～1.56),genotype A1A1/A2A2(OR=1.54,95%CI:1.00～2.36)、and genotype A1A1/(A1A2+A2A2)(OR=1.54,95%CI:1.09～2.17)were associated with heroin dependence.Subgroup analysis grouped by region showed that D2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism increased the risk of heroin dependence in Chinesemainland population[A1A1/A2A2(OR=1.66,95%CI:1.37～2.02)].However,there was no association betweenTaqIApolymorphism and the risk of heroin dependence in Taiwan population[A1A1/A2A2(OR=0.81,95%CI:0.57～1.15)].ConclusionD2dopamine receptor geneTaqIApolymorphism is associated with heroin dependence in ChineseHan population and Chinese Han population with A1allele gene deletion have a high risk of suffering heroin dependence.

D2dopamine receptor Gene polymorphism Heroin dependence Meta-analysis

R749.64

A

2014-05-12）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.09.006

☆国家自然科学基金项目（编号：81202257）；中南大学教师研究基金项目（编号：2013JSJJ032）；教育部留学归国人员科研启动基金（编号：第47批）

*中南大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系（长沙 410078）