高血压左心室肥厚患者血浆内皮素－1、氨基末端脑钠肽前体浓度的变化及意义＊

西安市第九医院心血管内科（西安710054） 王 鑫 鲁 敏 卢 群 韩 克 田 刚▲

高血压的主要危害在于其对心、脑、肾等重要靶器官结构和功能的损害。心脏是高血压最常累及的重要脏器之一，主要表现为左心室肥厚（LVH），长期高血压引起的LVH将导致心律失常、心梗、心衰等多种心血管疾病的发生，LVH已成为目前全球公认的心血管疾病独立危险因素之一［1］。内皮素－1（ET－1）和氨基末端脑钠肽前体（NT－proBNP）是心血管系统合成、分泌的重要激素，与心肌肥厚的发病密切相关，ET－1能够刺激心肌成纤维细胞增殖及胶原合成增加，促进心肌肥厚的发生。而BNP则是对抗ET－1作用的代偿因素，能够缓解心肌肥厚的进展。研究两者在LVH发病过程中的作用及相互关系对该病的诊断、治疗具有指导意义。但目前关于BNP及ET－1的研究主要集中在其与心功能、高血压关系的探讨上，对于其与左心室肥厚的关系报道较少。本研究选择高血压合并左心室肥厚患者及体检正常人群作为研究对象，旨在探讨血浆ET－1、NT－proBNP与高血压左心室肥厚的潜在联系，以及其对高血压左心室肥厚的诊断价值。

资料与方法

1 一般资料 选择2007年12月至2008年12月于西安交通大学医学院第一附属医院心血管内科门诊就诊的原发性高血压合并左心室肥厚患者50例（男27例，女23例，年龄61.2±7.2岁）作为高血压LVH组。入选标准：①符合《2005年中国高血压防治指南》［2］提出的高血压病诊断标准。②左心室质量指数（LVMI）：男＞134g／m2，女＞110g／m2［3］。③排除继发性高血压、3个月内发作的急性心脑血管事件、不稳定型心绞痛、先天性心脏病、严重的肾脏及肝脏疾病、恶性肿瘤的患者。选择同期在本院体检正常者50例（男27例，女23例，平均年龄60.4±5.4）作为正常对照组。

2 超声心动图检查 测定室间隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室舒张末期内径（LVEDd），检测工作由交大一附院心动超声科同一人完成。根据Devereux校正公式［4］计算左心室质量指数，以男＞134g／m2，女＞110g／m2作为左心室肥厚诊断标准。左心室心肌质量（LVM，g）＝1.04［（LVEDd＋IVST＋LVPWT ）3－LVEDd3］－13.6；体 表 面 积（BSA，cm2）＝ 0.006×身高（cm）＋0.0128×体质量（kg）－0.1529；左室质量指数（LVMI）＝LVM／BSA。

3 血浆 ET－1、NT－proBNP测定 受试者于清晨、空腹状态下抽取肘正中静脉血5ml，分离血浆，－70℃保存待测。ET－1及NT－proBNP采用酶联免疫吸附法进行测定，试剂盒由北京科盈美生物技术有限公司提供，检测步骤严格按照试剂盒说明操作。

4 统计学方法 所有数据均采用SPSS l6.0统计软件进行分析，根据Shapiro－Wilk正态性检验确定样本分布，正态分布数据采用±s表示，ET－1及NT－proBNP等非正态分布数据取平方根转换为正态分布后采用±s表示。两组间参数比较采用独立样本t检验。绘制受试者工作特征曲线（ROC），通过计算获得曲线下面积、诊断界值、灵敏度及特异度等指标。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 高血压左心室肥厚组和正常对照组基本临床特征比较 见表1。高血压LVH组与正常对照组在性别、年龄、血糖水平、吸烟情况等方面无明显差异，但在血脂、体重指数、血压等方面差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 高血压左心室肥厚组与正常对照组基本临床资料比较

2 高血压LVH组和正常对照组间血浆ET－1、NT－proBNP浓度比较 见表2。高血压LVH组血浆ET－1、NT－proBNP浓度均显著高于正常对照组，且差异具有统计学意义（P＜0.01）。

表2 高血压左心室肥厚组与正常对照组血浆ET－1、NT－proBNP浓度比较（±s）

表2 高血压左心室肥厚组与正常对照组血浆ET－1、NT－proBNP浓度比较（±s）

检查项目 左室肥厚组 正常对照组 P值0.01 NT－proBNP（pg／ml） SQRT6.7±3.1 SQRT3.6±1.8 ＜0.01 ET－1（pg／ml） SQRT18.9±1.6 SQRT16.3±0.8 ＜

3 血浆ET－1及NT－proBNP对高血压左心室肥厚的诊断价值 见表3。以ET－1作为高血压左心室肥厚诊断指标绘制ROC曲线得出：曲线下面积0.931，95%可信区间为0.885～0.977，最佳诊断界值为279.9pg／ml，其所对应的灵敏度、特异度分别为97%和79%；以NT－proBNP作为高血压左心室肥厚诊断指标绘制ROC曲线得出：曲线下面积0.797，95%可信区间为0.707～0.891，最佳诊断界值为32.6pg／ml，其所对应的灵敏度、特异度分别为64%和93%。

表3 血浆ET－1和NT－proBNP诊断高血压左心室肥厚的ROC曲线参数

讨 论

高血压状态下血管紧张素Ⅱ、醛固酮、儿茶酚胺的增多以及心脏室壁张力升高等因素都可刺激内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞合成、释放ET－1［5］，升高的ET－1又能通过提高心肌细胞内钙离子浓度、活化c－jun、c－fos等原癌基因表达、增强心肌收缩力、激活交感及RAAS活性等机制促进心肌肥厚的进展［6］。与此同时，室壁张力升高、交感、RAAS激活以及ET－1水平增加又能够刺激心室肌细胞合成、释放BNP［7］，并通过其强大的降压、利尿、拮抗交感、RAAS活性等作用对抗ET－1的促心肌肥厚效应，从而抑制左心室肥厚的进展［8］。此外，细胞试验还证实ET－1可通过MAPK途径特异性激活BNP基因表达、转录，而BNP水平的增加又能够直接抑制内皮细胞和心肌细胞表达、分泌ET－1［9］。目前认为，ET－1是促使心肌肥厚发生的始动因素，不仅能通过诱导心肌细胞蛋白合成及原癌基因表达促进心肌肥大，还能够通过刺激心肌成纤维细胞增殖及胶原合成增加促进心肌肥厚的发生。而BNP则是对抗ET－1作用的代偿因素，能够在心肌肥大和成纤维细胞增殖等不同病理层面拮抗ET－1的促肥厚作用，从而缓解心肌肥厚进展。二者的平衡对维持心脏正常结构、功能具有重要意义。油红文［10］研究发现，ET－1显著刺激大鼠心肌细胞蛋白合成及成纤维细胞增殖的同时心肌组织中利钠肽表达水平也随之升高，提示内皮素与利钠肽之间存在潜在联系。本研究高血压左心室肥厚患者血浆ET－1、NT－proBNP水平均明显高于正常对照组的结果也再次从临床研究层面证实了上述理论。

研究显示，约20%～40%的高血压患者合并左心室肥厚的存在［3］，合并LVH的高血压患者心脑血管事件发生率较不合并LVH的高血压患者高6～8倍，因此，对高血压患者进行常规的心肌肥厚筛查具有重要意义，能够达到早发现、早诊断、早治疗及改善预后的目的。传统心肌肥厚检查方法中，心脏磁共振准确性最高，但价格昂贵，检查程序复杂。心电图价格低廉、操作简便，但敏感性太低，容易误诊及漏诊。超声心动图虽以较高的敏感性和适中的价格成为目前心肌肥厚的首选诊断方法，但其对检查者水平要求高，成本相对较大，检查时间偏长，故也远不能满足大规模筛检的需求。本研究发现，血浆ET－1、NT－proBNP水平对高血压左心室肥厚具有较高的诊断效能，且两者的诊断特点也各有不同，ET－1的灵敏度较高，能够较为敏感的发现左心室肥厚，而NT－proBNP的特异度较高，能够较为高效的排除左心室肥厚。结合以上特点，血浆ET－1、NT－proBNP检测可能在高血压左心室肥厚的大规模筛检工作中发挥其特殊价值。

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［2］ 中国高血压防治指南修订委员会.2005年中国高血压防治指南（试用本）［J］.中华心血管病杂志，2004，32（12）：1060－1064.

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［5］ Lechin F，Lachin A.Neural Sympathetic Activity in EssentialHypertension［J］.Hypertension，2004，44：e3－4.

［6］ 鲁 彦，王伟忠.内皮素的中枢心血管作用［J］.中华高血压杂志，2007，15（8）：630－632.

［7］ Anwar S，Mona the Y.Associations Between Plasma BType Natriuretic Peptide And Endothelin－1And Its Independent Predictor On Heart Failure Type In BALI.J Hypertension，2006，11：375－376.

［8］ Glenn DJ，Rahmutula D，Nishimoto M，et al.Atrial natriuretic peptide suppresses endothelin gene expression and proliferation in cardiac fibroblasts through a GATA4－dependent mechanism［J］.Cardiovasc Res，2009，84（2）：209－217.

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［10］ 油红文，陈 曦，刘国仗.内皮素对心脏细胞DNA和蛋白合成的作用［J］.中华高血压杂志，2004，12（2）161－164.