挤出滚圆法制备山楂叶总黄酮微丸处方工艺研究

李 兵，阮庆文，梁妙莲

(1.佛山市中医院三水医院，广东 佛山 528100；2.佛山市中医院，广东 佛山 528100)



挤出滚圆法制备山楂叶总黄酮微丸处方工艺研究

李 兵1，阮庆文2，梁妙莲1

(1.佛山市中医院三水医院，广东 佛山 528100；2.佛山市中医院，广东 佛山 528100)

目的：优化挤出滚圆法制备山楂叶总黄酮微丸的处方工艺。方法：采用挤出滚圆法制备山楂叶总黄酮微丸，以微丸的物理性质及总黄酮的溶出度为考察指标，对处方因素进行筛选，并采用正交实验设计对工艺参数进行优化。结果：最佳工艺条件为以MCC、乳糖为填充剂，药粉含量为50%，挤出速度为100r/min，滚圆转速为1 000r/min，滚圆时间为10min，制得微丸圆整度、收率、溶出均理想。结论：挤出滚圆法可用于制备中药微丸，该工艺简便可行，所得微丸质量好，值得推广。

挤出滚圆法；山楂叶总黄酮；微丸；处方工艺

微丸是指直径小于2.5mm的球状口服剂型，其属于剂量分散型制剂，与单剂量剂型相比，其具有不可比拟的优势。现代微丸制备方法主要有挤压-滚圆法、包衣锅制丸法、流化床制丸法、离心造丸法、液体介质制备微丸及熔融高速搅拌法，其中挤压-滚圆法效率高、所得产品粒度分布集中、圆整度良好，适合进一步包衣等工艺处理，在当前国际制药工业中应用广泛[1]。

山楂叶[2]为蔷薇科植物山里红CrataeguspinnatifidaBge.var.mujor N.E.Br. 或山楂GrataeguspinnatifidaBge的干燥叶，其味酸、性平，具有活血化瘀、理气通脉、化浊降脂的功效。本试验研究以山楂叶总黄酮为原料，采用挤出滚圆技术制备山楂叶总黄酮微丸，并对处方及工艺进行优选，为山楂叶总黄酮的开发利用提供实验依据。

1 材料与试剂

挤出滚圆造粒机 (上海华东理工大学化工机械研究所)；DZF-6050型真空干燥箱(上海精密实验设备有限公司)；ZRS-4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；UV-2550型紫外分光光度计(日本岛津)。

芦丁对照品(批号：10080-200707)购于中国食品药品检定研究院；山楂叶总黄酮提取物，自制；微晶纤维素P101购于台湾明台；乳糖、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠均购于国药集团化学试剂有限公司；其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 制备工艺

①制软材：将一定量的山楂叶总黄酮粉末与辅料混合均匀，过80目筛，加入适量润湿剂，制成软材；②软材挤出：将软材置于挤出机中，经筛板挤成均匀的条状物；③滚圆：通过调节转速、滚圆时间，挤出物在滚圆机中被切成圆柱体，并逐渐滚成圆球形，一定时间后取出即可得微丸；④干燥：将制得的微丸于 60℃恒温干燥箱中干燥数小时，即得；⑤整粒与评价：筛分16～24目的微丸，并剔除粘连、哑铃形或不圆整的微丸，剩余部分称重计算收率，保存备用。

2.2 微丸处方因素

2.2.1 考察指标 表面形态。圆整度(平面临界角φ)：取一定量微丸置于玻璃板上，轻轻抬起一端，记录微丸突然滚落时玻璃板与水平面的夹角；收率：16～24目微丸的重量占所得微丸总重的百分比；堆密度：取一定量微丸置于10mL量筒内，从距离桌面5cm高处下落，连续3次，测定量筒体积(V)，计算微丸的堆密度。

2.2.2 填充剂筛选 微晶纤维素(MCC)是挤出滚圆技术中最重要的辅料，其是一种良好的成球促进剂，乳糖、淀粉、微粉硅胶、壳聚糖等均有辅助小丸成型的作用。实验分别比较MCC与乳糖、MCC与微粉硅胶配伍的成丸效果，结果表明MCC与乳糖联合应用更为理想，故继续考察二者的比例对成丸效果的影响，结果见表1。

表1 MCC乳糖比例研究

由表1可知，随着乳糖用量的增加，微丸的圆整度、收率均下降，当MCC与乳糖的比例为3∶1时，所得微丸收率及圆整度均较理想，故确定二者比例为3∶1。

2.2.3 载药量考察 通过多次预实验得知，载药量越小越易成丸，但载药量过小，在相同给药剂量下，病人服药量太大；载药量过大，则难以制成微丸。综合考虑上述两个方面，确定载药量为 50%。

2.2.4 润湿剂筛选 常用的润湿剂为水和不同浓度的乙醇溶液，当药物为水溶性或黏性较小时，水为首选润湿剂，若药物有一定黏性，则可以考虑一定体积分数的乙醇溶液以降低黏性，本实验中原料有一定的黏性，故分别以30%、50%、70%乙醇为润湿剂制备软材，结果以50%乙醇制得的软材黏度适中，所得微丸收率、圆整度均较为理想。

2.3 工艺优化

经预实验可知，影响挤出滚圆制丸工艺的3个主要因素为挤出速度(A)、滚圆速度(B)和滚圆时间(C)，故试验选用3因素3水平正交试验设计，进行工艺条件的优选。将选定的因素水平按L9( 34) 正交设计表安排试验，见表2。以微丸圆整度(平面临界角φ)和收率(f)的加权综合评分(f-2φ)作为评价指标，结果见表3、表4。

表2 正交实验因素水平

极差的大小反映了各因素对指标的影响程度，从分析结果可知，大小顺序为B>A>C，最佳处方组合为A3B3C2，即挤出速度为100r/min，滚圆转速为1 000r/min，滚圆时间为10min。由方差结果可知，因素B在各水平间存在显著性差异，A、C在各水平间无明显差异。

根据优选工艺制备3批微丸，所得微丸均有较好的圆整度，硬度适宜，表明该工艺稳定可行。

2.4 体外溶出度考察

按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)，在溶出介质为500mL生理盐水，转速为100r/min，温度为(37±0.5)℃条件下测定体外溶出度，按中国药典2010年版一部山楂叶项下总黄酮含量测定方法操作，于500nm波长处测定吸光度，计算不同时间微丸相对体外溶出百分率，结果见图1。

表3 正交实验分析与结果

表4 方差分析

由图1可知，采用挤出滚圆法制备的山楂叶总黄酮微丸在40min内基本溶出完全。

图1 微丸体外溶出度考察

3 讨论

近年来，微丸因其独特的优越性而受到越发广泛的关注，但由于中药是多组分、多靶点的复杂体系，加之市面上药用辅料的品种、规格尚不完全，国内生产机械设备相对滞后等多方面原因，导致中药微丸的研究仍处于起步阶段。本实验以山楂叶总黄酮为原料，并对其处方、工艺参数进行优选，为将山楂叶总黄酮开发为创新药物提供实验依据，为中药微丸的研究及临床合理应用提供科学依据。

[1] 汪芸,姜洪芳,汪国华.微丸的成型研究进展[J].江西中医学院学报,2002,14(1):59-60.

[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京:化学工业出版社,2010:30.

(责任编辑：尹晨茹)

Prescription and Process of Hawthorn Leaves Flavonoids pellets by Extrusion-Spheronization

Li Bing1,Ruan Qingwen2,Liang Miaolian1

(1.Foshan Sanshui Hospital, Foshan 528100,China;2. Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Foshan 528100,China)

Objective:To prepare Hawthorn Leaves Flavonoids pellets. Methods: Results:Conclusion:Methods:Hawthorn Leaves Flavonoids pellets were prepared by extrusion spheronization using physical properties of pellets and total flavonoids dissolving degree as index. dried．The formulaton and process was optimized by influential factors and orthogonal design.Results:The pellets are composed of MCC, lactose,50% powder content and with 100 r/min extrusion speed,100r/min spheronization spheronization speed,10min. The prepared pellets roundness, yield, stripping are ideal.Conclusion:The sion-spheronization technique manufactures better quality of the Chinese herbsl pellets．

Extrusion Spheronization; Hawthorn Leaves Flavonoids; Pellets；Formulation and Process

2014-03-12

R944.2+2

A

1673-2197(2014)16-0019-02