中青年单纯性脂肪性肝病与胆结石关系的研究

王允野 王 菲 张 丹 金镇勋

（吉林医药学院附属医院消化内科，吉林 吉林 132013）

中青年单纯性脂肪性肝病与胆结石关系的研究

王允野 王 菲 张 丹 金镇勋

（吉林医药学院附属医院消化内科，吉林 吉林 132013）

目的研究脂肪肝与胆结石共同的发病机制或共同的发病因素。方法临床与基础研究相结合，更深入探讨脂肪性肝病与胆囊结石之间分子生物学水平相关关系。结果动物实验，高脂饮食组大鼠血清的三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、瘦素水平明显高于对照组，脂联素水平低于对照组，差异有显著性。高脂组肝脏中TG、TC 、SREBP-1、SREBP-2明显高于对照组。临床实验组，脂肪肝伴胆结石血糖（FPG）、TG、TC、低密度脂蛋白（LDL-C）、胰岛素抵抗（IR）、瘦素水平高于对照组，而高密度脂蛋白（HDL-C）低于对照组。结论脂肪肝与胆结石有共同的发病机制与发病因素。

脂肪肝；胆结石；高脂血症；脂联素；瘦素

近年来随着生活水平提高，饮食结构改变，脂肪肝、胆结石发病率逐年上升，同时二者发病相关性也引起广泛重视，目前认为脂肪肝与胆结石存在共同的致病因素，包括肥胖、高脂血症、高血压、糖尿病、胰岛素抵抗、瘦素。本研究旨在研究脂肪肝与胆结石的共同发病机制或共同的发病因素，临床与基础研究相结合，更深入探讨脂肪性肝病与胆囊结石之间分子生物学水平相关关系。

1 资料与方法

1.1 动物实验

42只大鼠喂养1周后，随机分成2组，对照组12只，高脂组28只，对照组以普通饲料喂养，高脂组以2%胆固醇、10%猪油和88%标准大鼠饲料构成的高脂饲料喂养。于24周末，分别处死两组大鼠。处死大鼠前，用氯胺酮予麻醉，腹主动脉采血，进行血生化、脂联素、瘦素测定。大鼠处死后称取全肝湿重并记录，取相同的部位肝组织，应用匀浆器匀浆，测定肝匀浆组织血脂成分及SREBP-l、SREBP-2的含量。并抽取处死大鼠胆管内胆汁，对胆汁中胆汁酸、胆固醇进行分析。统计学处理：两组大鼠对应指标用ANOVA分析，统计软件为SSPS 16.0。

1.2 临床实验

选取脂肪性肝病伴胆结石者20例，年龄28～65岁，男15例，女5例，对照组脂肪性肝病不伴胆结石者60例，年龄25～68岁，男36例，女24例。脂肪性肝病及胆结石诊断均经B超和/或CT、MRI证实。所有观察对象均常规询问病史，仅穿单衣测量身高、体质量，计算BMI=体质量（kg）/身高2（m2）。

研究对象禁食12 h，次晨采静脉血，用全自动生化分析仪测定空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）。瘦素测定采用人瘦素酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒，按说明书进行操作。胰岛素抵抗评价采用稳态模式评估法（HOMA）中的HOMA-IR公式，即：IR=FPG ×FINS/22.5。统计学处理：采用SSPS 17.0软件进行数据处理和统计分析，用t检验和χ2检验进行比较。

2 结 果

动物实验结果。见表1～表4。

3 讨 论

肝脏是脂肪合成运转及利用的主要器官，当肝内脂肪的合成超过了脂蛋白合成，就可使肝内脂肪堆积而形成脂肪肝[1]。国内外研究显示脂肪肝患者胆结石发病率较正常人群高。有报道脂肪肝合并胆囊结石的发病率为12.62%，非脂肪肝人群合并胆囊结石的发病率为9.2%，两组发病率有显著性差异[2]。有资料显示肥胖、糖尿病等危险因素与胆囊结石有密切关系，故非酒精性脂肪性肝炎合并胆囊结石发病率较高[3]。本研究动物实验表明，高脂组大鼠血清中三酰甘油、胆固醇水平明显高于对照组，差异有显著性。高脂组中肝浆中三酰甘油、胆固醇水平高于对照组，差异有显著性。同时对高脂组大鼠的胆汁成分测定，显示胆固醇、胆汁酸含量高于对照组。从实验研究可以看出长期高脂饮食可引起大鼠胆汁中胆固醇及胆汁酸含量发生变化，可导致结石形成，表明脂肪肝与胆结石有共同的发病因素。

表1 各组大鼠血清生化、脂联素、瘦素指标变化（

表1 各组大鼠血清生化、脂联素、瘦素指标变化（

注：△P＜0.05

例数(n) TG TC HDL-C LDL-C 脂联素 瘦素高脂组 28 2.82±0.15△ 2.72±0.37△ 0.64±0.09△ 0.63±0.38△ 4.74±1.06△ 16.258±5.85△对照组 12 1.41±0.22 1.56±0.20 0.89±0.15 0.43±0.15 2.77±0.36 12.10±2.56

表2 各组大鼠肝浆组织血脂成分及SREBP-l、SREBP-2的含量分析（

表2 各组大鼠肝浆组织血脂成分及SREBP-l、SREBP-2的含量分析（

注：△P＜0.05

例数(n) TG TC SREBP-1 SREBP-2高脂组 28 11.27±2.25△ 8.70±0.12△ 76.46±1.82△ 45.79±1.05△对照组 12 3.27±0.80 1.21±0.08 28.29±1.22 15.98±0.64

表3 各组大鼠胆汁中胆汁酸、胆固醇含量分析

表3 各组大鼠胆汁中胆汁酸、胆固醇含量分析

注：△P＜0.05

例数(n) TC 胆汁酸高脂组 28 10.58±1.09△ 33.40±2.82对照组 12 7.30±0.67 29.15±1.90

表4 临床试验结果

脂肪肝引起胆结石患病率增多，与脂质代谢的异常及肝脏的功能状态有关[4]。正常情况下，肝摄取血中游离脂肪酸，合成三酰甘油及胆固醇和磷脂，三酰甘油与载脂蛋白结合成脂蛋白进入血中。脂类摄入过量，超过血液清除能力，中性脂肪在肝细胞内聚集，形成脂肪肝。在正常胆汁中，胆固醇之所以保持溶解状态，是因为胆汁中有足够量的胆汁酸盐和卵磷脂存在的缘故，而脂肪肝患者缺乏胆碱和不饱和脂肪酸，磷脂在肝内合成减少，胆固醇升高，使胆汁中的胆盐、磷脂、胆固醇三者比例失调，胆固醇在胆汁中析出而形成胆囊结石。

结石患者脂联素水平是近来研究的热点，尹纯林等[5]研究表明，胆结石患者脂联素水平低于非结石组，而胰岛素抵抗指数高于非结石组。本研究表明，高脂组大鼠血清中脂联素水平低于对照组，脂联素水平与TG、TC、LDL等呈负相关，与HDL呈正相关，胆结石组IR较对照组高。脂联素是一种多肽类物质，参与机体糖脂代谢的调节。脂联素的基因与2型糖尿病和代谢综合征的易感位点均在3q27染色体上[6]。因此低水平的脂联素与肥胖、代谢综合征、糖尿病等相关疾病有关，亦与胆结石形成有关。

固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）在调节脂质合成及代谢的平衡和稳态中起着重要作用，是脂肪酸代谢中的关键调控，因此其在脂肪肝发病过程中的作用。当SREBPs高表达时，可引起脂肪在非脂肪组织如骨骼肌、心肌、血管、肝脏和胰岛β细胞中过度积聚，从而引起胰岛素抵抗、肝脂肪变和2型糖尿病等[7]。我们研究发现，高脂组大鼠肝匀浆SREBP-1与SREBP-2水平均显著上升，与对照组之间差异明显，有统计学意义（P＜0.05）。提示SREBP的高表达可能与脂肪肝的发生密切相关。本实验显示，与正常组相比，高脂组SREBP-1的表达明显高于正常组，与文献报道相符。

瘦素是由一条肽链构成的肽类激素，1999年即有报道墨西哥美国人，尤其是女性，其血清瘦素水平与胆结石显著相关[8]。本研究表明，高脂饮食组大鼠瘦素水平明显高于对照组，临床试验表明脂肪肝伴胆结石组瘦素水平高于对照组。目前研究瘦素与胆囊结石关系有以下几点：①瘦素影响胆囊动力。②瘦素通过调节HDL和胆固醇代谢，增加胆固醇逆转运至肝脏，从而增加胆汁胆固醇分泌。③瘦素可改变胆囊胆汁酸盐组成和大小。④瘦素对SREBP-lc的表达起负调控作用[9]。

通过本研究表明，脂代谢与胆结石发病有共同的发病因素及发病机制，如肥胖、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗等因素，血脂代谢异常可导致胆汁酸、胆固醇含量异常，胆固醇析出导致结石的发生。从临床病例试验中可以看出，脂肪肝伴有胆结石的患者FPG、TG、TC、LDL-C、胰岛素抵抗IR、瘦素明显高于非胆结石组，所以临床上通过控制血脂、调节血糖，纠正胰岛素抵抗状态，可减少脂肪肝及胆结石发生。目前生活质量提高，脂肪肝、高脂血症、糖尿病发病率逐渐上升，胆结石发病率也在逐渐上升，这与代谢性疾病是密切相关的，在临床上要引起我们的重视。

[1] 吴著学.356例机关工作人员脂肪肝和胆囊结石与血脂水平的关系分析[J].临床研究,2007,45(9):57.

[2] 李焱,黄朴忠,王小洋,等.超声对脂肪肝患者胆囊结石易患率增加的探讨[J].中国超声诊断杂志,2003,4(8):597-598.

[3] Koller T,Kollerova J,Hlavaty T,et al.Cholelithiasis and markers of nonalcoholic fatty liver disease in patients with metabolic risk factors[J].Scand J Gastroenterol,2012,47(2):197-203.

[4] 刘江静.2型糖尿病与脂肪肝、胆结石血脂水平分析[J].临床医学,2010,23(5):82-83.[J].实用医技杂志,2004,9(11):1825-1826.

[5] 尹纯林,项和平,洪磊,等.脂联素、胰岛素抵抗在胆囊胆固醇结石形成中的作用[J].肝胆胰外科杂志,2012,24(2):96-98.

[6] Maeda K,Okubo K,Shimomura I,et al.cDNA cloning and expression of a noveladipose specific collagen-like factor,apM1(adipose most abundant gene transcript[J].Biochem Biophys Res Commun,1996, 221(2):286-289.

[7] Yamauchi T,Kamon J,Waki H,et al.The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity[J].Nat Med,2001,7(8):941-946.

[8] Duggirals R,Mitchell BD,Blangero J,et al.Genetic determinants of variation in gallbladder disease in the Mexican-American olulation [J].Genet Epidemiol,1999,16(2):191-204.

[9] 张红梅.瘦素与胆结石[J].临床肝胆病杂志,2004,20(1):61-62.

R575

B

1671-8194（2014）17-0088-02