无功能性胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗及预后分析

李 盈，陈永亮，严 力，张文智，刘志伟，黄晓强

解放军总医院 肝胆外科，北京 100853

无功能性胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗及预后分析

李 盈，陈永亮，严 力，张文智，刘志伟，黄晓强

解放军总医院 肝胆外科，北京 100853

目的探讨无功能性胰腺神经内分泌肿瘤的临床特点及外科治疗。方法回顾性分析本院2003年1月- 2012年11月诊治的79例无功能性胰腺神经内分泌肿瘤患者的临床资料。分析不同分组患者资料之间的差异以及可能对患者预后有影响的相关因素。结果患者临床表现不典型。肿瘤位于头部50例，体尾部29例。按照TNM分期，Ⅰ期41例，Ⅱ期20例，Ⅲ期10例，Ⅳ期8例。行胰体尾切除术(含脾切除)22例，胰十二指肠切除术19例，肿瘤局部切除24例，姑息性手术14例。多因素分析预后与TNM分期有关。结论根治性切除可明显提高无功能性神经内分泌肿瘤患者的预后；TNM分期是患者预后的独立影响因素。

无功能性神经内分泌肿瘤；外科手术；TNM分期；预后

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)是一类少见的胰腺肿瘤，年发病率仅1 ～ 2/10万，占胰腺肿瘤的1% ～ 2%[1-2]。通常按有无特异性内分泌紊乱综合征将胰腺神经内分泌肿瘤分为功能性和无功能性。无功能性神经内分泌肿瘤(non-functional pancreatic neuroendocrine neoplasms，NF-pNENs)在血液和组织切片的免疫反应亦显示激素水平升高，只是浓度不足以引起症状[3]。文献报道有超过60%的无功能性神经内分泌肿瘤在明确诊断时为恶性，但该肿瘤的预后明显要好于胰腺癌，因此对于该肿瘤应采取手术治疗，即使存在肝转移的患者也应积极手术治疗，以延长生存时间[4-5]。

资料与方法

1 资料来源 本院2003年1月- 2012年11月诊治的79例无功能性神经内分泌肿瘤患者，男35例，女44例；年龄16 ～ 80(48.2±13.0)岁。最终均经病理及免疫组化确诊。患者未表现出内分泌代谢症状以及免疫组化显示激素水平阴性。

2 方法 回顾性分析患者的一般临床资料，包括年龄、性别、术后住院天数、手术持续时间、肿瘤大小、肿瘤部位、手术方式。手术方式有胰十二指肠切除术、胰腺体尾部切除术(脾切除)、肿瘤局部切除术、姑息性手术或术中穿刺活检术，按不同的手术方式将患者进行分四组，行胰体尾切除术(含脾切除)22例(27.8%)，胰十二指肠切除术19例(24.1%)，肿瘤局部切除24例(30.4%)，姑息性手术(胆肠、胃肠、射频等)14例(17.7%)。参照AJCC/UICC2010 TNM分期[6]及2010WHO神经内分泌肿瘤分级[7]，对肿瘤进行分期和分级。TNM分期标准：ⅠA：肿瘤≤2 cm，局限于胰腺；ⅠB：肿瘤＞2 cm，局限于胰腺，ⅡA：肿瘤超出胰腺但没有腹腔干或肠系膜上动脉侵犯；ⅡB：不论肿瘤大小，局部淋巴结转移，无腹腔干或肠系膜上动脉侵犯，无远处转移；Ⅲ：肿瘤侵犯腹腔干或肠系膜上动脉，无远处转移；Ⅳ：远处转移(肝、肺)。WHO分级：G1：核分裂象2/10 hpf，Ki67＜3%；G2核分裂象2 ～ 20/10 hpf，Ki67 3% ～20%；G3：核分裂象20/10 hpf，Ki67＞20%。

结 果

1 一般资料 本组患者，男性35例(44.3%)；女44例(55.7%)，男女性别比是1∶1.3。患者术后住院17.4±11.2 d，手术时间5.1±2.6 h。肿瘤位于头部50例(63.3%)，体尾部29例(36.7%)，肿瘤大小4.6±2.6 cm。按照TNM分期，Ⅰ期41例(51.9%)；Ⅱ期20例(25.4%)；Ⅲ期10例(12.7%)；Ⅳ期8例(10%)。见表1。

2 临床表现 未表现出内分泌代谢紊乱方面的症状，其临床可表现为上腹部不适，腹痛，黄疸，乏力或者没有临床症状，体检时发现，见表2。

3 影像学诊断 常用的影像学诊断有腹部增强CT，MRI及腹部超声或超声造影。本组79例患者中，61例术前行腹部CT检查，56例(91.8%)提示胰腺占位性病变，但能准确提示胰腺神经内分泌肿瘤的患者共14例(22.9%)，大部分影像学诊断提示胰腺占位或胰腺癌。42例行MRI检查，35例(83.3%)提示胰腺占位。CT和MRI之间阳性率比较无统计学差异(P＞0.05，χ2检验)。45例行腹部B超检查，32例(71.1%)提示胰腺占位，CT、MRI、US之间的差异比较有统计学意义(P＜0.05，χ2检验)。对于＜1 cm的肿瘤，在CT未提示的情况下，超声造影有一定的提示作用。图1 ～ 4显示了胰腺神经内分泌肿瘤术中照片及CT图像。

4 四组患者之间年龄、手术时间、住院天数及肿瘤大小间的差异性比较 不同手术组患者年龄之间的差异无统计学意义(P＞0.05)。对于不同手术组患者手术持续时间、术后住院天数以及肿瘤大小之间的差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表1 79例无功能性胰腺神经内分泌肿瘤临床资料分析Tab. 1 Clinical data about 79 patients with non-functional pancreatic neuroendocrine tumor (n, %)

表2 无功能性神经内分泌肿瘤临床表现Tab. 2 Clinical manifestations of patients with nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumor

表3 接受不同手术类型患者相关因素对比Tab. 3 Relevant factors for patients undergoing different surgical procedures

图 1 胰头部NF-pNENsFig. 1 NF-pNENs in pancreatic head

图 2 手术切除完整Fig. 2 complete removal of NF-pNENs

图 3 NF-pNENs CT动脉期Fig. 3 CT arterial phase of NF-pNENs

图 4 NF-pNENs CT门脉期Fig. 4 CT venous phase of NF-pNENs

表4 影响肿瘤预后的相关单因素分析(Log-rank test)Tab. 4 Univariate analysis showing factors infuencing prognosis of tumor(n=79)(Log-rank test)

5 随访及预后分析 对79例患者进行了电话随访，随访时间7 ～ 114个月，平均生存期(77.5±6.5)个月。分析患者的年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、手术方式、TNM分期、WHO分级、淋巴结转移、神经侵犯等因素与患者的预后之间的关系。行单因素分析，见表4。可见年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小与生存率之间的差异无统计学意义(P＞0.05)。在不同的手术分组中，行根治性切除手术(DP，PD，EU)的患者之间生存率差异无统计学意义(P＞0.05)。根治性切除与姑息性切除患者生存率差异(P＜0.01)。有淋巴结转移或神经侵犯及脉管浸润的患者相对于没有的患者生存率差异有统计学意义(P＜0.01)。根据肿瘤TNM分期，不同的分期对于患者生存率的差异有统计学意义(P＜0.01)。按照WHO分级，G1/G2期差异不显著，但相对于G3期差异有统计学意义(P＜0.01)。对上述有差异的因素行多因素分析，TNM分期是其预后的独立因素。见表5。

表5 影响肿瘤预后相关因素的多因素分析(COX模型)Tab. 5 Multivariate analysis showing factors infuencing prognosis of tumor (COX pattern)

讨 论

胰腺神经内分泌肿瘤较少见，占全部胰腺肿瘤的1% ～ 2%。根据其有无内分泌的临床表现可将其分为功能性和无功能性神经内分泌肿瘤。两者的发病概率无明确的界定，文献报道，无功能性神经内分泌肿瘤发生率在15% ～ 53%[8]。其好发于40 ～ 60岁的患者，常见于胰头部。约60%的NF-pNENs在发现时为恶性，但其预后要明显好于胰腺导管细胞腺癌[9]。

无功能性神经内分泌肿瘤通常不表现出内分泌代谢紊乱的症状，临床表现不典型，可为查体发现，本组39.2%的患者无典型临床表现，最终查体发现。位于胰头部的肿瘤可压迫胆道引起梗阻性黄疸，也可表现为腹痛、腹部不适或腰背部疼痛等。术前诊断NF-pNENs主要依靠影像学检查。文献报道，多层CT在诊断富血供的胰腺神经内分泌肿瘤准确率可达95%[10]。MRI和CT在诊断胰腺神经内分泌肿瘤方面无明显差异[11]。影像学诊断可提示胰腺占位性病变，但仅靠影像学检查明确胰腺神经内分泌肿瘤的诊断有困难，CT/MRI常提示为胰腺癌，术前确诊需要行穿刺病理。

NF-pNENs的治疗应根据其临床表现、分期与分级来确定。手术切除是主要的治疗方法。其基本原则是做到根治性切除[12-13]。行根治性切除手术的患者有较好的预后[5]。Hill等[14]研究发现对于行手术切除的患者对比未行手术治疗的患者，其生存率之间有显著差异。McEntee等[15]研究发现胰腺神经内分泌肿瘤即使存在转移，也应争取行根治性切除或姑息性手术治疗，这样能减少后续的相关治疗。根据肿瘤的部位、大小、与周围组织器官的关系，常用的根治性手术有胰十二指肠切除术(PD)、胰体尾切除术(DP)、肿瘤局部切除术(EU)、姑息性手术(胆肠、胃肠、射频等)。本组79例患者中，胰体尾切除术(含脾切除)22例(27.8%)，胰十二指肠切除术(含肠系膜上切除重建)19例(24.1%)，肿瘤局部切除24例(30.4%)，姑息性手术14例(17.7%)。不同手术组间肿瘤大小、手术时间、术后住院天数之间的差异有明显统计学意义，而患者年龄之间的差异无统计学意义。对不同手术组患者术后生存状况随访，不同手术患者的生存率之间差异有统计学意义，行根治性切除的患者(DP/PD/EU)之间的差异无统计学意义，而根治性切除与姑息性切除之间的差异有统计学意义(P＜0.01)，提示对于行根治性切除的患者，其预后明显好于行姑息性手术(肿瘤未切除或部分切除)的患者。文献报道，相对于未切除的患者，切除肿瘤的患者预后要好很多(平均生存期114个月∶35个月)。手术常见的并发症有胰漏、感染、出血、胃排空障碍等，通常可以通常保守治疗治愈[16]。

对可能影响患者预后的因素(如年龄、性别、肿瘤部位、大小、生物学特性、分期等)进行单因素分析，发现手术方式、淋巴结转移、神经侵犯、TNM分期、WHO分级是影响患者预后的因素(P＜0.05，表4)。手术方式对预后的影响差异主要存在于肿瘤的切除与否。淋巴结转移、神经侵犯以及脉管癌栓阳性的患者预后较阴性的患者差，考虑可能与肿瘤的局部复发和远处转移有关。不同TNM分期的患者之间的预后差异明显。WHO分级主要依靠病理学指标定义(Ki-67及核分裂象)，不同分级之间的患者预后差异明显。对上述单因素进一步行COX分析，结果提示患者的预后与TNM分级有关(P＜0.05)，与手术方式、肿瘤生物学特性以及WHO分级无明显相关，提示TNM分期是肿瘤预后的独立相关因素，可能与TNM分期综合考虑了肿瘤各方面的特征有关。

综上所述，NF-pNENs是一种少见的胰腺肿瘤，相对于胰腺导管细胞癌，其预后要好。因此术前要明确肿瘤的诊断，并选择合适的手术方式。对于NF-pNENs患者，手术是主要的治疗方法。要尽可能地行根治性切除，患者会有较好的预后。统计分析提示对于NF-pNENs患者，TNM分期是影响患者预后的独立因素。

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Surgical treatment of non-functional pancreatic neuroendocrine tumor and its prognosis

LI Ying, CHEN Yong-liang, YAN Li, ZHANG Wen-zhi, LIU Zhi-wei, HUANG Xiao-qiang Department of Hepatobiliary Surgery, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

CHEN Yong-liang. Email: chenyongl301@163.com

ObjectiveTo study the clinical features of non-functional pancreatic neuroendocrine tumor and its surgical treatment.MethodsClinical data about 79 patients with nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumor admitted to our hospital from January 2003 to November 2012 and the infuencing factors for its prognosis were retrospectively analyzed.ResultsThe patients had no typical clinical manifestations. The tumor was located in pancreatic head of 50 cases and in pancreatic body and tail of 29 cases. The tumor was classifed as stages Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ in 41, 20, 10 and 8 patients, respectively, according to the TNM classifcation. Of the 79 patients, 22 underwent distal pancreatectomy (including splenectomy), 19 pancreaticoduodenectomy, 24 enucleation, and 14 palliative surgery. Multivariate analysis showed that the prognosis of the tumor was related with its TNM staging (P＜0.01).ConclusionRadical resection of nonfunctional pancreatic neuroendocrine tumor can significantly improve its outcome. TNM staging is an independent factor for the prognosis of such patients.

non-functional pancreatic neuroendocrine neoplasms; surgical procedures; TNM staging; prognosis

R 735.9

A

2095-5227(2014)01-0037-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.01.012

时间：2013-10-15 09:49

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131015.0949.001.html

2013-07-15

李盈，男，在读硕士。研究方向：肝胆胰脾外科基础与临床。Email: liyingbc@163.com

陈永亮，男，博士，教授，主任医师，博士生导师。Email: chenyongl301@163.com