13例十二指肠神经内分泌肿瘤的临床资料分析

刘星宇，闫 斌，温 静，梁 浩

解放军总医院 消化内科，北京 100853

13例十二指肠神经内分泌肿瘤的临床资料分析

刘星宇，闫 斌，温 静，梁 浩

解放军总医院 消化内科，北京 100853

目的探讨十二指肠神经内分泌肿瘤的临床表现、内镜下特点、病理结果和治疗方案，提高其诊疗水平。方法对2009年9月- 2013年5月本院确诊的十二指肠神经内分泌肿瘤13例病例资料进行回顾性分析。结果本组患者无特异的神经内分泌肿瘤临床表现，病变好发于十二指肠降段，多为单发，内镜下表现为半球形、息肉样或盘状黏膜隆起，表面伴有充血、糜烂或溃疡，触之质韧或硬，可推动，当病变累及肌层时，较固定。4例行内镜下病变切除，2例行外科局部手术切除，5例行胰十二指肠切除，2例在逆行胰胆管造影(encdscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)术中于胆总管内置入支架缓解症状。1例ERCP后失访，1例ERCP两个月后死亡，余11例平均随访时间24.1(6 ～ 43)个月，随访期间均无复发或死亡。结论十二指肠神经内分泌肿瘤临床表现无特异性，内镜及病理免疫组化检查是早期诊断的重要手段。治疗包括内镜下切除和外科手术切除。

十二指肠；神经内分泌肿瘤；诊断；治疗

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors，NETs)是指能够产生多肽，且具有共同神经内分泌标记的肿瘤。根据起源部位可分为前肠NETs、中肠NETs、后肠NETs，根据有无激素过多分泌发生相关症状分为功能性NETs、无功能性NETs。胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NETs)为起源于胃、小肠、结肠、直肠或胰腺的胚肠神经内分泌细胞的肿瘤[1]，占神经内分泌肿瘤的75%[2]，占消化系统肿瘤的1.2% ～ 1.5%[3-4]。十二指肠神经内分泌肿瘤占胃肠胰神经内分泌肿瘤的1.3%[5]，占十二指肠肿瘤的3.4% ～11.9%[6]。本文通过回顾十二指肠神经内分泌肿瘤13患者的临床资料，分析其临床表现、内镜特征、病理及免疫组化结果和治疗方法，旨在提高对该病的早期诊断和治疗水平。

资料和方法

1 一般资料 我院2009年9月- 2013年5月共诊治十二指肠神经内分泌肿瘤13例，其中男7例，女6例，年龄39 ～ 80岁，平均年龄57岁。

2 方法 回顾性分析13例十二指肠神经内分泌肿瘤患者的临床表现、内镜特点、病理结果、免疫组化资料和治疗方法；电话随访患者症状及近期检查结果，评估患者随访期间病变有无复发或死亡，并结合文献进行复习。

结 果

1 临床表现 临床上主要表现为非特异性消化系统症状(图1)和肿瘤相关症状(肿瘤引起的消化道出血；肿瘤阻塞胆管引起黄疸)。本组13例十二指肠类癌患者中，腹痛(69.3%)是最常见的临床表现，主要表现为上腹部间断性疼痛，可自行缓解；反酸(38.5%)亦为常见症状。1例以黑粪为首发症状，2例黄疸伴腹痛，1例尿液颜色加深，均无类癌综合征表现。

图 1 十二指肠神经内分泌肿瘤的临床表现Fig. 1 Clinical manifestations of duodenal neuroendocrine tumor

2 诊断 本组13例中1例行超声检查发现肿物，诊断为胆总管占位；1例行CT检查发现十二指肠肿物伴肝内多发转移，诊断为十二指肠乳头占位伴肝转移；余11例均经电子胃镜检查发现病变，其中内镜下诊断十二指肠黏膜隆起性病变5例，十二指肠乳头占位3例，十二指肠黏膜下肿物2例。所有患者均经病理确诊，其中经内镜活组织检查确诊8例，经术后组织病理确诊5例。

3 内镜表现 13例均接受内镜检查。1例为多发病变(3处病变，其中1处位于十二指肠球部，2处位于降段)；12例为单发病变，其中4例病变位于十二指肠球部，1例病变位于十二指肠球降结合部，7例病变位于十二指肠降段(其中5例病变位于十二指肠乳头)。瘤体平均直径约为1.5(0.1 ～ 3.0) cm。十二指肠乳头肿大4例，半球形隆起4例，息肉样隆起2例，盘状隆起2例，乳头菜花样肿物1例。病变中央凹陷伴糜烂3例，糜烂7例，表面伴充血水肿7例，伴溃疡2例，表面光滑1例。十二指肠神经内分泌肿瘤内镜下多表现为糜烂或溃疡病灶。4例行超声内镜检查，其中2例表现为来源于黏膜层的低回声病变，2例表现为黏膜下层的低回声病变，回声均匀。

4 病理及免疫组化 13例中，病理证实病变侵及黏膜固有层3例，侵及黏膜下层4例，侵及固有肌层2例，侵及浆膜层2例，发生肝脏转移1例，胆总管下段浸润2例，肠周脉管内见癌栓1例。本组11例行免疫组化检查，其中突触素(Syn)阳性11例；10例行嗜铬粒蛋白A(CgA)检查，阳性6例；2例行神经特异性烯醇化酶(NES)检查，阳性1例。

5 治疗方法 13例共有病变15处，其中4例6处病变行内镜下病变切除治疗：1处病变行内镜下黏膜剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)治疗，4处病变行内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)治疗，1处病变行EMR+ ESD联合治疗；2例行外科十二指肠肿物切除治疗；5例行外科胰十二指肠切除治疗；2例(以腹痛和黄疸为主要症状)因年龄较大(78岁，80岁)，基础疾病较多(其中1例发生肝脏转移)，采取逆行胰胆管造影术(encdscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)，于胆总管内置入支架缓解症状。

6 随访 13例中2例无法耐受手术，采取姑息性对症治疗，其中1例失访，另1例确诊两个月后死于类癌广泛转移。余11例均成功随访，随访时间6 ～ 43个月，平均随访时间24.1个月。其中随访6个月～ 1年3例，2 ～ 3年4例，3 ～ 4年6例，随访期间患者未发生复发和死亡。

讨 论

神经内分泌肿瘤在1907年由德国病理学家Oberndorfer首次报道，虽然组织学上与恶性肿瘤类似，但生物学行为更趋向良性病变。十二指肠神经内分泌肿瘤起源于十二指肠黏膜Lieberkuhn隐窝深部肠嗜铬样细胞(Kulchitsky)[7]，该细胞来源于胚胎神经嵴，是胃肠道中分布最广、数量最多的神经内分泌细胞，可以分泌5-羟色胺、组胺、缓激肽、激肽释放酶和前列腺素等20余种物质，引起皮肤潮红、腹泻、腹痛、呼吸困难、心血管异常等临床综合征，即类癌综合征。

十二指肠神经内分泌肿瘤生长缓慢，临床上主要表现为非特异的消化系统症状，不易早期发现并诊断。当肿瘤发生破溃出血或阻塞胰胆管时，可表现为消化道出血症状或黄疸，本组患者就有1例因为黑粪就诊，1例因为尿液颜色加深就诊，2例因为黄疸就诊。类癌综合征是神经内分泌肿瘤患者的特征性表现，但文献报道只有15% ～ 18%的神经内分泌肿瘤患者可出现类癌综合征[8]。本组病例均无类癌综合征表现，这与文献报道类癌综合征发生率低一致。值得注意的是当患者发生类癌综合征时，病变多已发生转移，提示此时肝脏不能将神经内分泌肿瘤分泌的肽、胺类物质代谢；同理，当肝脏发生转移时，肝功能减弱，神经内分泌肿瘤分泌的肽、胺类物质随门静脉入血，类癌综合征发生率增高。

文献报道神经内分泌肿瘤除了局部浸润外，远处转移十分常见[8]。本组2例发生胆管浸润，1例术后病理提示癌组织侵及全层且肠周脉管内见癌栓，1例发生肝脏转移。

胃肠道钡剂造影、腹部超声、CT、MRI、PET等影像学检查有助于发现十二指肠神经内分泌肿瘤病变部位及有无转移，但无法直视观察并判断病变性质。电子胃镜、十二指肠镜可直视病变，明确病变部位、大小、形态，初步判断病变性质，并可行内镜下活组织病理学检查，明确诊断。十二指肠镜较胃镜更易发现十二指肠病变。值得注意的是十二指肠类癌多起源于黏膜下层，内镜活检应尽量深部取材。本组13例中11例均经胃镜检查首次发现病变，8例内镜下活组织病理明确诊断。

超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)将内镜技术与实时超声结合起来，能够清晰地显示出消化管壁的各层结构，明确病灶起源、大小、浸润深度、回声强弱和局部血液供给情况，有助于判断病变性质、鉴别诊断和选择合适的治疗方案。神经内分泌肿瘤多表现为黏膜层或黏膜下层的低回声病变[9]，本组患者4例行超声内镜检查，2例提示病变侵及黏膜层(其中1例术后病理证实类癌侵及肌层)，2例提示病变侵及黏膜下层(其中1例术后病理证实病变侵及黏膜层)；2例EUS结果与术后病理结果吻合。

了解十二指肠神经内分泌肿瘤的镜下特点对早期诊断有重要意义。本组十二指肠类癌多为单发，主要表现为半球形、息肉样或盘状黏膜隆起，表面伴有充血、糜烂或溃疡，质韧或硬，可推动，当病变累及固有肌层时，较固定。十二指肠乳头神经内分泌肿瘤主要表现为乳头肿大或乳头部菜花样隆起，表面粗糙，可伴充血糜烂，与十二指肠乳头恶性肿瘤不易区别。

病理学检查是神经内分泌肿瘤确诊的金标准。神经内分泌肿瘤细胞内含有嗜银颗粒，对可疑病变除进行苏木精-伊红染色(HE染色)外，还应进行嗜银或亲银染色，突触素(Syn)、嗜铬粒蛋白A(CgA)、神经特异性烯醇化酶(NES)等免疫组化检查。组织学上，神经内分泌肿瘤瘤细胞嗜银染色阳性，大小形态一致，巢状或条索状排列，核分裂象少见。Syn、CgA、NES为重要的免疫组化神经内分泌标记物，本组Syn、CgA、NES的阳性例数为11、6、1。

十二指肠神经内分泌肿瘤满足以下条件的可选择内镜下治疗：1)肿瘤最大直径＜1.0 cm；2)肿瘤生长在壶腹区域外；3)病变未侵及肌层；4) EUS或CT检查未见淋巴结转移；5)病理结果显示瘤细胞无核分裂象，表现为惰性行为，无转移灶[10-11]。本组4例行内镜下病变切除治疗，切缘干净，随访期间病变无复发或转移。

病变直径在1.0 ～ 2.0 cm超出黏膜下层，经腹腔镜或开腹切除是最好的选择[4,12-14]。直径＞2.0 cm，特别是病理提示每高倍视野有丝分裂指数＞2，EUS提示瘤细胞浸润深部肠壁、肿瘤周围淋巴结受累，CT和(或)MRI提示可疑淋巴结受累的病例，采取外科根治性切除[15-16]。本组2例直径约为1.5 cm、2.0 cm，行外科开腹十二指肠肿物切除治疗；5例直径0.8 ～ 3.0 cm，行外科胰十二指肠切除治疗。

对于发生肝脏转移的患者可行手术切除转移病灶、肝移植或肿瘤细胞减灭技术(射频消融术，化疗栓塞术等)。及时治疗肝脏转移病灶不仅可以抑制肝转移灶的生长，还可以改善类癌综合征的症状，提高患者生活质量和生存期[12,14]。

1 Massironi S， Sciola V， Peracchi M， et al. Neuroendocrine tumors of the gastro-entero-pancreatic system［J］. World J Gastroenterol，2008， 14（35）： 5377-5384.

2 Zamrazil V. Neuroendokrinní tumory［J］. Interní Med， 2007， 9：514-519.

3 Modlin IM， Lye KD， Kidd M. A 5-decade analysis of 13，715 carcinoid tumors［J］. Cancer， 2003， 97（4）： 934-959.

4 Soga J. Endocrinocarcinomas （carcinoids and their variants） of the duodenum. An evaluation of 927 cases［J］. J Exp Clin Cancer Res，2003， 22（3）：349-363.

5 尹东剑，孟繁杰，冯增利，等．十二指肠类癌的诊断和治疗（附4例报告并文献复习）［J］.河北医科大学学报，2008，29（5）：672-674．

6 Weiss NS， Yang CP. Incidence of histologic types of Cancer of the small intestine［J］. J Natl Cancer Inst， 1987， 78（4）： 653-656.

7 李红平，狄连君，方兴国，等．原发性十二指肠类癌1例［J］.中国肿瘤临床，2009，36（2）：118-119．

8 Dierdorf SF. Carcinoid tumor and carcinoid syndrome［J］. Curr Opin Anaesthesiol， 2003， 16（3）：343-347.

9 Zhang L， Ozao J， Warner R， et al. Review of the pathogenesis，diagnosis， and management of type I gastric carcinoid tumor［J］. World J Surg， 2011， 35（8）：1879-1886.

10 Dalenbäck J， Havel G. Local endoscopic removal of duodenal carcinoid tumors［J］. Endoscopy， 2004， 36（7）： 651-655.

11 Karagiannis S， Eshagzaiy K， Duecker C， et al. Endoscopic resection with the cap technique of a carcinoid tumor in the duodenal bulb［J］. Endoscopy， 2009， 41 Suppl 2（Suppl 2）： 288-289.

12 Mullen JT， Wang H， Yao JC， et al. Carcinoid tumors of the duodenum［J］. Surgery， 2005， 138（6）：971-977.

13 Nikou GC， Toubanakis C， Moulakakis KG， et al. Carcinoid tumors of the duodenum and the ampulla of Vater： current diagnostic and therapeutic approach in a series of 8 patients. Case series［J］. Int J Surg， 2011， 9（3）： 248-253.

14 Zyromski NJ， Kendrick ML， Nagorney DM， et al. Duodenal carcinoid tumors： how aggressive should we be?［J］. J Gastrointest Surg，2001， 5（6）：588-593.

15 Burke AP， Sobin LH， Federspiel BH， et al. Carcinoid tumors of the duodenum. A clinicopathologic study of 99 cases［J］. Arch Pathol Lab Med， 1990， 114（7）：700-704.

16 Han SL， Cheng J， Zhou HZ， et al. Surgically treated primary malignant tumor of small bowel： a clinical analysis［J］. World J Gastroenterol， 2010， 16（12）： 1527-1532.

Duodenal neuroendocrine tumor: A clinical analysis of 13 cases

LIU Xing-yu, YAN Bin, WEN Jing, LIANG Hao
Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LIANG Hao. Email: lianghao301@163.com

ObjectiveTo improve the diagnosis and treatment of duodenal neuroendocrine tumor by studying its clinical manifestations, endoscopic features, biopsy findings and therapy.MethodsClinical data about 13 patients with duodenal neuroendocrine tumor admitted to our hospital from September 2009 to May 2013 were retrospectively analyzed.ResultsNo specifc clinical manifestation of neuroendocrine tumor was observed in the patients included in this study. Neuroendocrine tumor is usually located in duodenum and solitary. The tumor was hemispherical in shape with polypoid or discoid mucosal bulge, and its surface was congestive, erosive or ulcerative under endoscope. The tumor was tenacious or hard and could be pushed. The tumor was diffcult to locate when its muscularis was involved. Of the 13 patients included in this study, 4 underwent endoscopic resection, 2 surgical resection, 5 duodenopancreatectomy, 2 common bile duct stenting in endoscopic retrograde cholangio-pancreatography (ERCP) (1 died and 1 lost follow-up 2 months after ERCP). Eleven patients were followed up for 24.1 months (mean 6 -43 months) during which no recurrence and death occurred.ConclusionThe clinical manifestations of duodenal euroendocrine tumor are not specifc. Endoscopy, pathologic and immunohisotochemical test are the important methods for its early diagnosis and endoscopic or surgical excision is the surgical procedure for its treatment.

duodenum; neuroendocrine tumor; diagnosis; therapy

R 735.2

A

2095-5227(2014)01-0031-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.01.010

时间：2013-09-22 10:46

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20130922.1046.001.html

2013-07-30

刘星宇，女，在读硕士。Email: liuxingyu0902@126.com

梁浩，男，主任医师，硕士生导师。Email: lianghao301 @163.com