小剂量利妥昔单抗为基础治疗32例免疫性血小板减少症疗效评价

刘景华，周 凡，刘彦琴，王吉刚，白 颖，张晓琳，李敏燕，刘 洋

沈阳军区总医院 血液内科，辽宁沈阳 110016

小剂量利妥昔单抗为基础治疗32例免疫性血小板减少症疗效评价

刘景华，周 凡，刘彦琴，王吉刚，白 颖，张晓琳，李敏燕，刘 洋

沈阳军区总医院 血液内科，辽宁沈阳 110016

目的评估小剂量利妥昔单抗在免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)治疗中的价值。方法回顾性分析我院2009年1月- 2012年12月应用小剂量利妥昔单抗(100 mg/周，连用4周)为基础治疗的32例免疫性血小板减少症患者的疗效。结果32例ITP患者中可评估29例，完全反应18例，有效5例，无效6例，总反应率79.3%。新诊断ITP患者6例，完全反应1例，有效2例，无效3例；持续性ITP患者5例，完全反应4例，有效1例；慢性ITP患者18例，完全反应13例，有效2例，无效3例。先前治疗史：糖皮质激素有效17例，完全反应12例，有效2例，无效3例；糖皮质激素无效10例，完全反应6例，部分反应3例，无效1例。结论小剂量利妥昔单抗在免疫性血小板减少症治疗中有较好的疗效，不良反应小，可作为有效的二线治疗手段。

免疫性血小板减少症；利妥昔单抗；小剂量

2 实验室检查 所有患者均进行血液分析、肝功能、肾功能、血糖、乙肝、丙肝、HIV、梅毒、抗“O”、类风湿因子、抗核抗体、免疫球蛋白、骨髓涂片检查，部分患者进行血清TPO水平的检测及幽门螺杆菌的筛查。治疗期间每3 d监测1次血液分析，治疗结束后每个月复查1次血液分析。

3 ITP的分型 按照2009年国际ITP工作组制定的分型标准，新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者；持续性ITP：指确诊后3 ～ 12个月血小板持续减少的ITP患者，包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者；慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的ITP患者；重症ITP：指血小板＜10×109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量；难治性ITP：指满足以下所有3个条件的患者：1)脾切除后无效或者复发；2)仍需要治疗以降低出血的危险；3)除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP[1]。

4 治疗方法 利妥昔单抗100 mg/周连用4周，之后若经济条件允许每3 ～ 6个月巩固1次。用药前为预防过敏反应，给予地塞米松5 ～10 mg静点，并口服氯苯那敏8 mg。治疗初期血小板＜30×109/L时，利妥昔单抗+糖皮质激素17例(其中糖皮质激素只是在应用利妥昔单抗的当天应用11例)，利妥昔单抗+ IL-11 5例，利妥昔单抗+ TPO 4例，利妥昔单抗+静脉免疫球蛋白3例；另外3例利妥昔单抗应用时血小板＞30×109/L，作为糖皮质激素/静脉免疫球蛋白/ TPO后续维持治疗。

5 疗效判定 按照2009年国际ITP工作组制定的疗效标准，完全反应(CR)：治疗后血小板数≥100×109/L且没有出血；有效(R)：治疗后血小板数≥30×109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血；无效(NR)：治疗后血小板数＜30×109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血；在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7 d[1]。

结果

1 不同ITP亚型利妥昔单抗治疗的疗效 32例中，可评估29例，完全反应18例，有效5例，无效6例，总反应率79.3%。9例新诊断ITP患者，3例利妥昔单抗应用时血小板＞30×109/L，作为糖皮质激素/静脉免疫球其中蛋白/TPO后续维持治疗；另6例完全反应1例，有效2例，无效3例。5例持续性ITP患者，完全反应4例，有效1例。18例慢性ITP患者，完全反应13例，有效2例，无效3例。慢性ITP患者中2例难治性ITP患者(曾行脾切除)，完全反应1例，有效1例(表1)。出现反应时间3 ～ 5周，中位时间4周。血小板峰值(50 ～465)×109/L，平均值163×109/L。持续有效时间4 ～ 27个月，中位时间16个月。

2 对糖皮质激素的反应与利妥昔单抗疗效的关系应用利妥昔单抗前29例中，除2例曾经应用IL-11、TPO治疗外，其余27例均曾经应用糖皮质激素，17例糖皮质激素曾有效，但大部分在激素减量后血小板降低，小部分因激素不良反应而无法耐受，该部分患者在应用利妥昔单抗后完全反应12例，有效2例，无效3例。其余10例既往糖皮质激素无效ITP患者，应用利妥昔单抗后完全反应6例，部分反应3例，无效1例。见表2。3 不良反应 利妥昔单抗100 mg/周，连用4周治疗ITP总体耐受良好。其中3例在用药过程中出现寒战、皮疹、心慌，经暂停药物，给予地塞米松、异丙嗪等治疗后，症状消失，继续完成药物治疗。1例治疗期间出现上呼吸道感染，经抗感染对症处理后好转。没有严重的不良事件如休克、严重感染、病毒性肝炎等发生。

表1 29例ITP患者利妥昔单抗为基础治疗的疗效Tab. 1 Efficacy of rituximab in the treatment of 29 cases with ITP (n)

表2 27例先前糖皮质激素治疗的ITP患者应用利妥昔单抗为基础治疗的疗效Tab. 2 Efficacy of rituximab in the treatment of 27 cases with ITP with history of glucocorticoids

讨论

利妥昔单抗CD20抗体，最初被用于治疗克隆性B细胞恶性肿瘤如滤泡性、弥漫性大B细胞淋巴瘤。考虑到利妥昔单抗能迅速去除产生抗体的CD20 + B淋巴细胞，而导致其被应用在自身免疫性疾病，包括免疫性血小板减少症。利妥昔单抗在成人及儿童免疫性血小板减少症患者的诱导缓解中均较成功[3-5]。Zaja 等[6]研究显示，地塞米松联合利妥昔单抗治疗ITP患者有效率为63%，而地塞米松对照组有效率仅为36%。G ómez-Almaguer等[7]报道小剂量利妥昔单抗联合地塞米松治疗ITP，6个月持续缓解率高达76.2%。在最近的随机试验中，133例成人初诊ITP患者分为地塞米松联合利妥昔单抗试验组、地塞米松单药对照组，结果显示：试验组58%，在6个月时血小板＞50×109/L，而对照组为37%[8]。

本研究32例ITP患者，可评估29例，完全反应18例，有效5例，总反应率79.3%，其中新诊断患者总反应率50%，持续性、慢性ITP患者总反应率高达83.9%，考虑与联合应用其他药物如TPO、IL-11、静脉免疫球蛋白、糖皮质激素相关。Arnold等[9]的研究中，将利妥昔单抗单药用于非切脾的新诊断或复发的ITP患者中，失败率高达为65.6%，进一步支持利妥昔单抗与其他药物的联合在临床应用可能会取得较单药更好的效果。

除了联合药物的应用，还有哪些因素会影响利妥昔单抗的反应及持续有效时间呢？部分报道认为：较短的ITP持续时间、继发的ITP及对糖皮质激素的反应均可能预示利妥昔单抗的疗效[3-5]。而Patel 等[4]对138例应用利妥昔单抗治疗的ITP患者的总结中认为：性别、年龄、ITP的持续时间、对先前药物的反应、血小板计数、T淋巴细胞亚群、B淋巴细胞绝对值的基线值均不能预测利妥昔单抗治疗后的复发概率；脾切除与否对利妥昔单抗的反应亦无影响，但脾切除患者相比要早复发；另外反应的程度影响复发的早晚，通常部分反应较完全反应患者要早复发。本研究新诊断患者的反应率低于持续性、慢性ITP患者，既往糖皮质激素有效组的反应率低于糖皮质激素无效组。

目前对于利妥昔单抗疗效的预测尚无一致的结论，同时该药的长期缓解率为20%左右，也远远低于脾切除的60%左右的长期缓解率[4,10]。这可能与利妥昔单抗应用后自身反应性前B细胞持续存在于脾生发中心，同时自身反应性早期前B细胞及浆细胞持续存在于骨髓、部分患者与持续存在脾CD8+T细胞的激活等相关[11]。利妥昔单抗在ITP患者中应用的潜能还须进一步探讨。

1 Rodeghiero F， Stasi R， Gernsheimer TA， et al. Standardization of terminology， definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children： report from an international working group［J］. Blood， 2009， 113（11）： 2386-2393.

2 Neunert CE. Current management of immune thrombocytopenia［J］. Hematology Am Soc Hematol Educ Program， 2013， 2013：276-282.

3 Arnold DM， Dentali F， Crowther MA， et al. Systematic review：Efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura［J］. Ann Intern Med， 2007， 146（1）：W5-W25.

4 Patel VL， Mahévas M， Lee SY， et al. Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia［J］. Blood， 2012， 119（25）： 5989-5995.

5 Liang Y， Zhang L， Gao J， et al. Rituximab for children with immune thrombocytopenia： a systematic review［J］. PLoS One， 2012， 7（5）：e36698.

6 Zaja F， Baccarani M， Mazza P， et al. Dexamethasone plus rituximab yields higher sustained response rates than dexamethasone monotherapy in adults with primary immune thrombocytopenia［J］. Blood， 2010， 115（14）：2755-2762.

7 Gómez-Almaguer D， Tarín-Arzaga L， Moreno-Jaime B，et al. High response rate to low-dose rituximab plus high-dose dexamethasone as frontline therapy in adult patients with primary immune thrombocytopenia［J］. Eur J Haematol， 2013， 90（6）：494-500.

8 Gudbrandsdottir S， Birgens HS， Frederiksen H， et al. Rituximab and dexamethasone vs dexamethasone monotherapy in newly diagnosed patients with primary immune thrombocytopenia［J］. Blood， 2013，121（11）： 1976-1981.

9 Arnold DM， Heddle NM， Carruthers J， et al. A pilot randomized trial of adjuvant rituximab or placebo for nonsplenectomized patients with immune thrombocytopenia［J］. Blood， 2012， 119（6）： 1356-1362.

10 郭素丽， 陈娜飞， 魏秋平， 等. 小剂量利妥昔单抗治疗老年慢性难治性免疫性血小板减少症的临床研究［J］. 重庆医学， 2013，42（34）： 4155-4156.

11 Audia S， Samson M， Mahévas M， et al. Preferential splenic CD8（+）T-cell activation in rituximab-nonresponder patients with immune thrombocytopenia［J］. Blood， 2013， 122（14）： 2477-2486.

Efficacy of low-dose rituximab in treatment of immune thrombocytopenia: An analysis of 32 cases

LIU Jing-hua, ZHOU Fan, LIU Yan-qin, WANG Ji-gang, BAI Ying, ZHANG Xiao-lin, LI Min-yan, LIU Yang
Department of Hematology, The General Hospital Shenyang Military Region, Shenyang 110016, Liaoning Province, China

ZHOU Fan. Email: zhoufan611@sina.com.cn

ObjectiveTo assess the value of low-dose rituximab in treatment of immune thrombocytopenia.MethodsClinical data about 32 patients with immune thrombocytopenia who were treated with low-dose rituximab in our hospital from January 2009 to December 2012 were retrospectively analyzed.ResultsOf the 32 cases, 29 cases could be assessed, including complete response in 18 cases, response in 5 cases, no response in 6 cases, with the total response rate of 79.3%. Newly diagnosed ITP were found in 6 cases, including complete response in 1 case, response in 2 cases, no response in 3 cases. Persistent ITP were found in 5 cases, including complete response in 4 cases, response in 1 case. Chronic ITP were found in 18 cases, including complete response in 13 cases, response in 2 cases, no response in 3 cases. According to the previous response, glucocorticoid were found to be active in 17 cases, including complete response in 2 cases, response in 2 cases, no response 3 in cases. While glucocorticoid were found to be inactive in 10 cases, including complete response in 6 cases, response in 3 cases, no response in 1 case.ConclusionLow-dose rituximab shows good effect in treatment of immune thrombocytopenia without any strong adverse, so it can be an effective secondline therapy for patients with ITP.

immune thrombocytopenia; rituximab; low-dose

R 558

A

2095-5227(2014)12-1203-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.12.007

时间：2014-09-05 10:20

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140905.1020.003.html

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)是一种常见的以血小板计数减少及出血风险增加为特点的病情反复的自身免疫性疾病。虽然该疾病是一种良性疾病，但由于疾病本身或治疗相关不良反应使患者的生活质量降低，引发我们对该疾病治疗时机及药物选择的思考[1]。目前推荐ITP的一线治疗主要为糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和抗D免疫球蛋白，二线治疗主要包括脾切除、利妥昔单抗、血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist，TPO-RA)[2]。通过全面衡量各治疗方法的有效持续时间、疾病复发率、不良反应及药物价格等，利妥昔单抗正逐渐被越来越多用于治疗ITP患者。本研究回顾性分析我院应用利妥昔单抗治疗的32例ITP患者，以进一步评估利妥昔单抗在ITP治疗中的价值。

资料和方法

1 一般资料 2009年1月- 2012年12月就诊于我院血液科的32例ITP患者。其中男性6例，女性26例，男女比例为3∶13，中位年龄40(14 ～68)岁。所有病例均按照2009年国际ITP工作组制定的诊断及分型标准，新诊断ITP 9例，持续性ITP 5例，慢性ITP 18例[1]。其中重症28例，难治性2例。患者治疗时血小板水平＜10×109/L 28例，(10 ～ 50)×109/L 3例，＞100×109/L 1例(早期应用TPO后血小板升至正常，考虑巩固治疗在血小板计数正常后采用利妥昔单抗)。从诊断至用药时间10 d ～ 20年，中位时间3年。应用利妥昔单抗前的治疗史：无治疗3例，糖皮质激素14例，白介素11(interleukin-11，IL-11) 1例，TPO 1例，糖皮质激素+静脉免疫球蛋白4例，糖皮质激素+ IL-11 1例，糖皮质激素+静脉免疫球蛋白+ IL-11 2例，糖皮质激素+ TPO +达那唑1例，糖皮质激素+ TPO +达那唑+静脉免疫球蛋白1例，糖皮质激素+环磷酰胺+长春新碱1例，糖皮质激素+达那唑+长春新碱1例，糖皮质激素+脾切除1例，糖皮质激素+脾切除+ TPO 1例。32例均无乙肝、丙肝及HIV；合并梅毒1例，溃疡性结肠炎1例，甲状腺功能减低1例。

2014-05-21

辽宁省科技计划课题(2011225021)

Supported by the Science and Technology Plan Project of Liaoning Science and Technology Committee(2011225021)

刘景华，女，博士，副主任医师。Email: mtljh7646@163.com

周凡，男，主任医师，主任。Email: zhoufan611@sina.com.cn