肾移植受者BK病毒血症危险因素荟萃分析

刘炎忠，钱叶勇,，石炳毅，王 振，柏宏伟，范 宇,解放军医学院，北京 00853；解放军第309医院，北京 0009

肾移植受者BK病毒血症危险因素荟萃分析

刘炎忠1，钱叶勇1,2，石炳毅2，王 振2，柏宏伟2，范 宇1,21解放军医学院，北京 100853；2解放军第309医院，北京 100091

目的应用荟萃分析系统评价肾移植受者发生BK病毒血症(BKV viremia)的相关危险因素。方法系统检索中国期刊全文数据库、中国生物医学数据库、PubMed数据库、西文生物医学数据库2000年1月- 2013年8月公开发表的关于肾移植受者BK病毒血症相关危险因素的研究论文，并查阅各个研究中引用的参考文献来补充。观察性研究(队列研究和病例对照研究)参照文献关于观察性研究方法学质量评估的建议进行评价；随机对照研究利用Jadad量表进行评价。应用Stata11.0软件进行一致性检验，使用固定效应模型及随机效应模型进行合并，计算相对危险度(relative risk，RR)及其95% CI。结果纳入16篇文献，共计925例肾移植术后BK病毒血症患者。BK病毒血症发生的危险因素为高龄[1.032(1.017 ～1.047)，P=0.000]、冷缺血时间长[1.737(1.191 ～ 2.535)，P=0.004]、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)错配数4个及以上[1.303(1.103 ～ 1.540)，P=0.002]、使用抗胸腺细胞球蛋白免疫诱导[1.230(1.041 ～ 1.453)，P=0.015]、急性排斥反应[3.672(2.106 ～ 6.402)，P=0.000]、移植肾功能恢复延迟[1.57(1.08 ～ 2.29)，P=0.018]、使用FK506+MMF免疫维持[1.632(1.329 ～2.005)，P=0.000]、巨细胞病毒感染[2.182(1.286 ～ 3.700)，P=0.004]。多种相关危险因素并存时BK病毒血症的风险大于单一因素。结论高龄、冷缺血时间长等均是肾移植受者BK病毒血症发生的危险因素。

肾移植；BK病毒；危险因素；Meta分析

多瘤病毒BK(BK virus，BKV)存在于大多数人群体内，在机体免疫力正常人群中可隐性感染[1]。但在肾移植受者人群中BKV可再激活，导致患者出现以下情况：BK病毒相关性肾病(BK virus nephrophthy，BKVN)、输尿管狭窄；其中BKVN是影响肾移植受者移植肾成功与否的重要因素之一[1]。血及尿PCR定量分析已经普遍用于肾移植受者BKV感染的检测，BK病毒尿症可出现于7%的正常人中，而BK病毒血症在正常人中则不会出现。因此，BK病毒血症可以作为BK病毒再激活的指标[2]。目前国内外对于肾移植受者发生BK病毒血症危险因素的研究很多[3-18]，但对于BK病毒再激活的危险因素仍无定论。本研究通过荟萃分析，系统分析肾移植受者BK病毒血症的相关危险因素。

资料和方法

1 资料来源 以“renal transplant”、“kidney transplant”、“renal replacement”、“kidney replacement”、“bkv”、“bk virus”、“risk factor”为关键词系统检索PubMed数据库、西文生物医学数据库中2000年1月- 2013年8月发表的所有关于肾移植受者BKV感染的随机对照研究、队列研究和病例对照研究，同时以相应的中文检索词(肾移植、BK病毒或BKV、危险因素)检索中国全文期刊数据库、中国生物医学数据库。并通过查阅各个研究引用的参考文献等方法对资料进行补充。

2 纳入和排除标准 纳入标准：1)研究设计为随机对照研究、队列研究和病例对照研究的中英文文献；2)研究对象为通过血PCR定量分析检测BK病毒再激活的肾移植人群；3)能够提供或计算暴露因素的相对危险度(relative risk，RR)值及其95%CI；4)随访时间在3个月以上。排除标准：1)文献资料不完整；2)动物实验或体外试验；3)重复发表的文献；4)研究对象为儿童肾移植受者。

3 资料的合理性和质量评估 由2位研究者独立检索文献并证实是否符合纳入标准，再独立对符合标准的文献提取资料。参考文献[19-21]关于观察性研究(队列研究和病例对照研究)方法质量评估建议对患者的选择、BK病毒血症组与无BK病毒血症组的可比性、临床结果(BK病毒血症)评价3部分进行评分。研究质量评价最终得分为3部分之和：1级0 ～ 5分，为低质量；2级6 ～ 9分，为高质量。随机对照研究利用Jadad量表评价，得分1 ～ 2分者为低质量，3 ～ 5分者为高质量。

4 统计学方法 分析采用Stata11.0软件。以RR值及其95%CI为效应量。分析各纳入研究的临床异质性，采用Q检验分析其统计学异质性。P≥0.10为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型；P＜0.10且Ⅰ2＞50%时，分析异质性产生原因，并做亚组分析；选用随机效应模型及混杂效应模型控制混杂因素，降低异质性程度；若异质性过大，则放弃Meta分析，只进行描述性分析。

结 果

表1 纳入文献的特征Tab. 1 Parameters of included papers

1 文献检索结果 初步检索到英文文献147篇、中文文献17篇，剔除不符合标准者，最终纳入16篇文献[3-18]，英文文献11篇、中文文献5篇。

2 纳入研究特征 纳入的16个独立研究中，有15项前瞻性队列研究、1项病例对照研究，共18类研究因素(表1)。所有纳入研究的病例组(暴露组)与对照组在年龄、性别等因素上具有可比性，且均采用多元Logistic回归模型估计各因素的OR或RR值，达到控制混杂因素的目的。

3 文献质量评价 16项观察性研究中5项评分为4 ～ 5分，其余11项观察性研究得分均在6分以上，可信度较高(见表1)。

4 异质性检验和Meta分析 通过异质性检验，显示“年龄”、“供肾来源”、“HLA错配数”、“免疫诱导方案”、“急性排斥反应”、“移植肾功能延迟恢复”、“免疫抑制剂方案”、“巨细胞病毒感染”各因素同质，采用固定效应模型进行合并分析；其他因素存在异质性，采用随机效应模型进行合并分析(表2)。合并效应量的结果表明“年龄”、“冷缺血时间”、“HLA错配数”、“免疫诱导方案”、“急性排斥反应”、“移植肾功能延迟恢复”、“免疫抑制剂方案”、“巨细胞病毒感染”是肾移植受者发生BK病毒血症的危险因素；“性别”、“供肾来源”、“群体抗体群体反应性抗体”则与BK病毒血症无关联。

5 敏感性分析 依次将各研究因素中大样本或结果差异较大的研究剔除后再次进行Meta分析，除了研究因素“性别”的结果有变化外，其余研究因素结果无变化，说明除外研究因素“性别”后，本研究稳定性较好，结果可信。

讨 论

表2 危险因素荟萃分析结果Tab. 2 Meta-analysis showing risk factors

BK病毒是一种无囊膜的环状双链DNA病毒，与JC病毒、SV40病毒同属于多瘤病毒家族，是多瘤病毒属的一个亚群，以人为自然宿主。文献报道BK病毒在人群中普遍存在，BK病毒IgG抗体在正常人中的阳性率约82%[2]。本研究共纳入10 925例肾移植受者，其中925例出现BK病毒血症，BK病毒血症在肾移植人群中发生率约为8.467%(925/10 925)。

本研究通过荟萃分析结果显示肾移植受者BK病毒血症发生的相关危险因素主要有高龄、冷缺血时间长、HLA错配数4个及以上、使用抗胸腺细胞免疫球蛋白免疫诱导、急性排斥反应、移植肾功能延迟恢复、使用他克莫司+吗替麦考酚酯免疫维持、巨细胞病毒感染；而性别、群体抗体群体反应性抗体及供体来源与BK病毒血症无关。

目前，关于肾移植受者BK病毒血症发生危险因素争议较大的是免疫维持药物的剂量还是药物的种类。Mengel等[22]研究发现，当他克莫司浓度＞8 μg/L时，BKV激活的危险性增加。Trofe等[23]研究则显示，当他克莫司浓度降低至6 μg/L，吗替麦考酚酯剂量降低至1 g/d时，90%的BKVN患者病情稳定或得到改善；但对导致BKV激活危险的特定免疫抑制药物浓度的临界值尚无一致意见，鉴于目前此方面的研究较少，无法进行系统评价。另外，研究表明，他克莫司、吗替麦考酚酯与BKV再度活化关系密切；使用他克莫司+吗替麦考酚酯+糖皮质激素三联疗法患者的危险度较高[24]；而Sachdeva等[25]研究显示，使用环孢素而不使用吗替麦考酚酯的患者也存在BKV再激活现象。因此目前认为没有特定的免疫抑制剂会导致BKV激活。本研究通过荟萃分析对比他克莫司+吗替麦考酚酯方案与环孢素+吗替麦考酚酯方案，发现前者发生BK病毒血症发生的风险是后者的1.632倍。

本系统评价虽然广泛和全面地搜索了国内外的文献，但符合标准的研究较少，且纳入的研究均为观察性研究。同时由于文献过少，尚未进行发表、选择等偏倚分析，这些均使本研究的论证强度受到影响。所以本系统评价有一定的局限性，尚需更多大样本、多中心、高质量随机对照试验进一步提供证据。

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本刊对来稿中统计学符号书写要求

本刊常用统计学符号书写要求如下：

Risk factors for BK viremia in kidney transplantation recipients: A meta-analysis

LIU Yan-zhong1, QIAN Ye-yong1,2, SHI Bing-yi2, WANG Zhen2, BAI Hong-wei2, FAN Yu1,21Chinese PLA Medical School, Beijing 100853, China;2Chinese PLA 309 Hospital, Beijing 100091, China Corresponding author: QIAN Ye-yong. Email: qianyy@medmail.com.cn

ObjectiveTo assess the risk factors for BKV viremia in kidney transplantation recipients by meta-analysis. MethodsPapers and their references on the risk factors for BKV viremia in kidney transplantation recipients published from January 2000 to August 2013 were retrieved from CAJD, CBM, PubMed and Foreign Medical Journal Full-Text Database. Cohort and case control studies were assessed according to the quality assessment methodology suggested in the references. Randomized control trials (RCT) were assessed following the Jadad scale. Heterogeneity of RCT was tested using Software Stata 11.0. The risk ratio (RR) and its 95%CI were calculated according to the fixed or random effect model. ResultsSixteen papers (925 cases of BKV viremia following kidney transplantation) were included in the meta-analysis. Advanced age [1.032(1.017-1.047), P=0.000], long cold ischemia[1.737(1.191-2.535), P=0.004], ≥4 mismatched HLA[1.303(1.103-1.540), P=0.002], immune induction using ATG[1.230 (1.041-1.453), P=0.015], DGF[1.57(1.08-2.29), P=0.018], acute rejection [3.672(2.106-6.402), P=0.000], immune maintenance therapy with FK506+MMF[1.632(1.329-2.005), P=0.000], and CMV infection[2.182(1.286-3.700), P=0.004] were the risk factors for BK viremia. The risk was greater to develop BK viremia in patients with multiple risk factors than in those with a single risk factor. ConclusionAdvanced age, long cold ischemia, ≥4 mismatched HLA, immune induction using ATG, DGF, acute rejection, immune maintenance therapy with FK506+MMF, and CMV infection are the risk factors for BK viremia in kidney transplantation recipients

kidney transplantation; BK virus; risk factor; meta-analysis

R 692.5

A

2095-5227(2014)02-0112-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.02.004

2013-11-07 18:08

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131107.1808.002.html

2013-09-02

首都临床特色应用研究(Z13110700220000)

Supported by the Clinical Characteristic Program of Beijing(Z1311070022 0000)

刘炎忠，男，硕士，医师。研究方向：肾移植术后BK病毒感染。Email; liuyanzhong69@gmail.com

钱叶勇，男，主任医师，硕士生导师。Email: qianyy@ medmail.com.cn