痹祺胶囊治疗类风湿关节炎随机对照试验的Meta分析*

杨 艳，范琳琳，顾丽丽，王洪武，李 鹏，郑 纺

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津医科大学，天津 300070；3.天津中医药大学第一附属医院，天津300193；4.天津市医学科学技术信息研究所，天津 300070）

痹祺胶囊治疗类风湿关节炎随机对照试验的Meta分析*

杨 艳1，范琳琳2，顾丽丽3，王洪武1，李 鹏4，郑 纺1

（1.天津中医药大学，天津 300193；2.天津医科大学，天津 300070；3.天津中医药大学第一附属医院，天津300193；4.天津市医学科学技术信息研究所，天津 300070）

[目的]系统评价痹祺胶囊治疗类风湿关节炎的有效性和安全性，为其临床应用与推广提供科学依据。[方法]检索、收集并筛选痹祺胶囊治疗类风湿关节炎随机对照试验（RCT）文献，用Jadad量表对纳入的试验进行质量评价，然后使用RevMan5.2.5软件进行Meta分析。[结果]共纳入符合要求的RCT10篇，Jadad评分都小于3分，且均为国内研究，治疗组共纳入病例477例，对照组409例。合并分析结果显示，治疗组的临床效果优于对照组（Z＝6.46，P＜0.000 1），治疗组用药后降低血沉（ESR）和类风湿因子（RF）的作用更显著。安全性分析结果表明治疗组不良反应更少（Z＝4.15，P＜0.000 1）。[结论]虽然该研究结果提示，痹祺胶囊治疗类风湿性关节炎有较好的临床疗效和安全性，但由于纳入的文献质量较低，结论尚不可确定，仍需高质量、大样本的临床随机对照试验加以证实。

痹祺胶囊；类风湿关节炎；Meta分析

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的难治性自身免疫病。其主要病理变化为关节滑膜的慢性炎症，血管翳形成，软骨和软骨下骨破坏，临床表现为受累关节（主要为手足小关节）疼痛、肿胀、活动受限等，最终引起关节畸形、强直，功能丧失，病情迁延反复，严重危害人类健康。另外，临床流行病学研究发现随着中国人口老龄化进程的加快，RA发病率达到0.42%[1]。

目前临床上类风湿关节炎的常用治疗药物有非甾体抗炎药、糖皮质激素和甲氨蝶呤（MTX）等，但由于会伴随较严重的不良反应，因此患者依从性较差[2-4]。

中医认为类风湿关节炎属于“痹证”范畴，历代文献中也称之为“历节病”、“痛风”、“骨痹”、“顽痹”等。中医理论认为“风寒湿三气杂至，合而为痹”是痹症的主要病因，本虚标实，虚实夹杂是其主要的病机特点，若日久不愈，肝肾亏损，筋骨失于濡养，可致关节畸形僵硬[5]。因此临床上多采用益气养血、祛风除湿、活血止痛的“痹祺胶囊”治疗类风湿关节炎，以达攻补兼施，祛邪扶正的目的，临床效果较佳，但治疗效果并不完全一致，且缺乏相关的系统评价。因此，本文检索了相关的临床随机对照研究进行Meta分析，进而系统地评价其治疗类风湿关节炎的有效性和安全性，旨在为其临床应用及推广提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 文献纳入标准：1）类风湿性关节炎患者，年龄16～80岁，诊断明确，符合美国风湿病学会1987年的诊断分类标准[6]。2）研究设计为可以获取原文的临床随机对照试验且治疗基线状况明确，无明显差异。3）干预措施：治疗组试验用药为痹祺胶囊（天津达仁堂京万红药业有限公司，每粒0.3 g），服药方式为口服，每次4粒，每日3次；对照组则是使用其他药物治疗，用药方式、剂量、方案等不限。4）结局指标：采用国际或国家认可的类风湿性关节炎判效标准，包括关节疼痛程度、压痛关节数、关节压痛指数、肿胀关节数、关节肿胀指数、双手握力、晨僵时间等症状体征评价，血沉（ESR）、类风湿因子（RF），C-反应蛋白等一些实验室指标及不良反应。

1.2 排除标准 1）不符合美国风湿病学会1987年诊断标准者。2）试验受其他治疗措施的干扰或为联合用药者。3）试验不是临床随机对照试验或试验分组大于两组者。4）痹祺胶囊不是作为治疗组用药者。5）有严重心、肝、肾、血液、内分泌系统疾病和（或）消化性溃疡病史者。6）孕妇及哺乳妇女。7）近1周内使用过治疗类风湿关节炎的中药 (包括祛风除湿、活血化瘀、消肿止痛等中成药及汤剂)、西药(非甾体抗炎药、皮质激素类药、生物制剂等)者。8）有药物过敏史或是过敏体质者。9）因数据有误或数据未明确给出等其他原因而不宜纳入者。

1.3 疗效指标 主要参照瑞得治疗研究协作组的评定标准[7]和《中药新药临床研究指导原则》中的疾病疗效判定标准[8]。在进行分析评价时将痊愈、显效、有效、缓解都合并为有效，无效则为无效。

1.4 检索途径 以“类风湿关节炎”或“类风湿性关节炎”和“痹祺胶囊”为检索词检索中文数据库（中国期刊全文数据库、万方数据库和中文科技期刊全文数据库），以“Rheumatoid Arthritis”and“BiQijiaonang”为英文检索词检索英文数据库（SCI ExPanded、Medline、Cochrane图书馆、EBSCO）。均无语种限制，检索年限为从建库至2014年1月。手工检索相关会议论文集。

1.5 文献筛选与资料提取 根据纳入标准与排除标准对文献进行筛选。为防止信息提取的遗漏或者误差由两人同时进行资料的提取，然后再交叉核对，不同之处多人协商求取均可以接受的一致意见。提取的资料内容主要包括研究名称、主要作者、病例数、年龄、性别、病程、试验组用药措施、对照用药措施、疗程、随机化方法、失访/退出情况、分配隐藏情况、是否使用盲法、中医诊断分型、不良反应、结局指标、观察指标等。

1.6 文献质量评价 纳入研究的方法学质量评价采用改良后的Jadad量表（1～7分）。其中1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究[9]。评价内容主要包括随机分组序列的产生方法随机化隐藏、盲法、撤出与退出4个方面。

1.7 统计分析 采用 Cochrane协作网提供的RevMan 5.2.5统计软件进行统计分析。采用χ2检验对研究效应量进行异质性检验，无异质性时（P＞0.10）采用固定效应模型；存在异质性时（P≤0.10）采用随机效应模型。计数资料采用优势比（OR）作为疗效统计分析量，连续性变量用加权均数差（WMD）作为疗效统计分析量，区间估计采用95%CI，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据检索策略共检索出相关文献57篇，发表时间处于2001—2013年，且均为中文文献。根据纳入和排除标准，进一步对文献进行筛检，最终纳入符合标准的文献10篇。纳入临床病例总数为886例，文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入概况 纳入研究的10篇文献[10-19]，患者年龄在16～76岁，女性明显多于男性，治疗组用药均为痹祺胶囊，而对照组的用药不一致，两组疗程相同，8篇[10-12，14-18]记述了不良反应，见表1。

2.3 纳入研究的方法学质量评价 纳入的10篇文章，文中都有提到“随机”字样，其中有3篇描述了随机分组的具体方法，但均未进行随机分组方案隐藏,均未采用盲法，也未提及退出与失访情况，因此文章的Jadad评分均小于3分，为低质量文献。10篇文献都明确说明了“两组基线无显著差异”或“具有可比性”，其中有7篇进行了统计分析（报告了P> 0.05）因此可以说明组间具有均衡性。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 疗效评价 所纳入的10篇文献均对其临床疗效进行了评价，合并分析后，结果显示这10项研究无异质性（χ2=14.45，P=0.11），采用固定效应模型进行分析,其合并效应量OR=2.83，95%CI=[2.06, 3.88］，差异具有统计学意义（Z＝6.46，P＜0.000 1），治疗组疗效要优于对照组，见图2。

纳入的研究中有7篇[10-12，15-16，18-19]文献采用ESR值作为评价指标并提供了具体数据，合并分析后得出治疗前ESR值的加权均数差（WMD）为2.08mm/h，95% CI为[-2.10，6.26]mm/h，见图3。有6篇[10，12，15-16，18-19]文献采用RF值作为评价指标，治疗前RF值的WMD为1.17 IU/mL，95%CI为[-4.60，6.93]IU/mL，见图4。两个检查指标差异均无统计学意义（P＞0.05），说明治疗前两组患者的ESR值和RF值均无差异。

表1 纳入研究情况

图2 纳入的10篇文献中治疗组与对照组的临床疗效比较的森林图

治疗后ESR值的WMD为-9.78 mm/h，95%CI为[-17.60，-1.96]mm/h，差异有统计学意义（P＜0.05），说明治疗组用药降低ESR值的效果更好，见图5。治疗后RF值的WMD为-7.54 IU/mL，95%CI为[-14.47，-0.65]IU/mL，差异也有统计学意义（P＜0.05），说明治疗组用药降低RF值的作用优于对照组，见图6。

图3 合并分析后治疗前两组ESR值比较的森林图

图4 合并分析后治疗前两组RF值比较的森林图

图5 合并分析后治疗后两组ESR值比较的森林图

图6 合并分析后治疗后两组RF值比较的森林图

2.4.2 安全性分析 10篇文献中8篇[10-12，14-18]提到不良反应，1篇两组均无不良反应，1篇只言明两组发生不良反应的共同例数，剩下只有6[10-12，15，17-18]篇分别对治疗组和对照组不良反应情况作了详细说明。合并分析结果显示，这6项研究无异质性（χ2＝9.27，P＝0.10），其合并效应量OR＝0.35，95%CI为[0.21,0.58]，差异有统计学意义（Z＝4.15,P＜0.000 1），结果提示治疗组用药安全性更好，见图7。

3 讨论

痹祺胶囊主要由马钱子、川芎、甘草、丹参、白术、三七、党参等药味组成。其中君药马钱子单独使用，能起到通络止痛、散结消肿的功效；又以甘草作为使药，甘草中的甘草酸与马钱子中的番木鳖碱反应生成盐，溶于水中，从而减少了番木鳖碱的量，可降低马钱子的毒性；以党参、丹参等为臣药，党参益气健脾,丹参养血、活血化瘀，两药合用益气补血，气血双补；处方中以三七、川芎、牛膝为佐药，三七化瘀止血、活血定痛，川芎行气活血、祛风止痛，牛膝活血通经、补肝肾、强筋骨[20]。全方合用，益气养血，祛湿散寒、活血通络止痹痛，可缓解痹证患者的疼痛、肿胀、僵硬等临床表现。

本研究以痹祺胶囊作为治疗组用药，观察了其对类风湿关节炎的疗效及安全性。现有证据显示，痹祺胶囊治疗类风湿关节炎有较好的临床效果，且不良反应轻微。正如Meta分析结果所示：1）两组临床疗效的合并效应量OR＝2.83，95%CI为[2.06，3.88]。2）治疗前两组患者的ESR和RF值均无明显差异。治疗后发现痹祺胶囊可一定程度上降低患者ESR和RF的值，而ESR和RF是临床上诊断类风湿关节炎的两个重要参考指标，有临床研究显示对于类风湿关节炎的诊断ESR灵敏度和特异性分别为88.6%、83.3%，RF灵敏度和特异性分别为71.4%和91.7%[21]。此外，有现代研究表明痹祺胶囊还能抗炎镇痛，改善血液循环，调节免疫功能，下调类风湿性关节炎血清中白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF），抑制其滑膜炎症、增生、血管翳生成以及软骨破坏[12]。3）安全性分析显示，治疗组不良反应例数明显少于对照组，而且不良反应症状比较轻，主要为胃肠道反应、眩晕和血压升高等，且多数可自行缓解。而对照组除了上述不良反应外，一些采用西药治疗的患者还出现了谷丙转氨酶（ALT）升高、白细胞下降、肝肾功能损害等表现。

由于纳入的10篇文献质量较低，多数研究存在样本含量小、对照药物各异、辨证分型分布不均等缺陷。此外多数研究局限于近期疗效观察，缺乏长期随访数据，在一定程度上影响了结论的准确性、客观性。因此结论尚不确定，有必要开展更多高水平的随机化临床对照试验，通过更可靠的证据进一步证实痹祺胶囊治疗类风湿性关节炎的临床效果和安全性。

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图7 两组不良反应情况对比图

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Meta analysis of randomized controlled trials for treatment of rheumatoid arthritis by Biqi capsule

YANG Yan1，FAN Lin-lin2,GU Li-li3,WANG Hong-wu1，LI Peng4，ZHENG Fang1
（1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;2.Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;3.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;4.Tianjin Medical Information Institute,Tianjin 300070,China）

[Objective]To systemically assess the therapeutic effect and safety of Biqi capsule in treating rheumatoid arthritis and provide some scientific evidences for its clinical application and promotion.[Methods]Firstly,searching，collecting and screening the randomized controlled trials of Biqi capsule for rheumatoid arthritis treatment.Secondly,the quality of the included trials was assessed using the Jadad scale.Finally,Meta analysis was performed using the Software RevMan 5.2.5 to systemically evaluate the included studies.[Results]Ten articles were included in this study.All of them were domestic studies with a Jadad scale less than 3,the 477cases were cumulated in the treatment group and 409 cases control group.Combined analyses showed that the clinical effects of the treatment group were better than that in control group (Z＝6.46,P＜0.000 1).The effect on reducing erythrocyte sedimentation rate(ESR)and rheumatoid factor (RF)were more obvious in treatment group.Security analysis indicated that less adverse reactions were occurred in treatment group (Z＝4.15,P＜0.000 1).[Conclusion]The evidence indicates that Biqi capsule has exact effects and preferably security in treating rheumatoid arthritis.Duo to that the quality of these included studies were low,so these conclusions need to be interpreted carefully and the high quality of randomized controlled trails with large sample were needed to confirm the conclusion.

Biqi capsule;rheumatoid arthritis;Meta analysis

R593.22

：A

：1673-9043（2014）06-0333-06

2014-08-12）

10.11656/j.issn.1673-9043.2014.06.05

国家自然科学基金资助项目（81102543）；天津市普通高等学校本科教学质量与教学改革研究计划项目（B01-1005K）；天津市应用基础与前沿技术研究计划（11JCYBJC13 400）。

杨 艳（1989-），女，硕士研究生，从事代谢性骨病方向的研究工作。

郑 纺，E-mail:zhengfang_1979@163.com。