2013欧洲泌尿外科学会《男性下尿路症状治疗指南》之解读

许华++姜昊文　丁强

摘 要 欧洲2013版《男性下尿路症状治疗指南》拓宽了良性前列腺增生及男性下尿路症状诊疗的传统认识。在诊治下尿路症状时需要将整个尿路作为一个功能单元。关于下尿路症状评估和药物治疗的指南解读，有助于泌尿外科的临床诊治。

关键词 前列腺增生 男性下尿路症状 指南解读

中图分类号：R737.14 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）06-0007-04

2013版欧洲泌尿外科学会的《男性下尿路症状治疗指南》拓宽了对于良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）及男性下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUTS）治疗的传统认识。从《男性非神经源性下尿路症状治疗指南》更名为《男性下尿路症状（含良性前列腺梗阻）治疗指南》，更体现出近几年对于LUTS认识的改变和重视。

传统将LUTS归因于中老年男性前列腺增大，其机制包括BPH、良性前列腺增大以及良性前列腺梗阻。在过去十年，前列腺与LUTS发病机制之间的关系一直是研究的热点[1]。虽然部分年龄超过40岁的男性因为前列腺增大而发生LUTS，但是越来越多的证据表明LUTS的发生为多因素。除了前列腺疾病（如BPH）外，膀胱疾病（如逼尿肌过度活动、膀胱过度活动综合征、逼尿肌无力）和肾脏疾病（如夜间多尿）等均会导致LUTS的发生[1]。BPH是中老年男性中较为常见的疾病，50岁以上男性BPH患病率高达40%，而在90岁以上的老年男性则高达90%[2]。前列腺组织学改变的普遍性提示，在男性LUTS中，前列腺疾病可与其他膀胱或肾脏疾病并存。引起男性LUTS的原因很多，每例LUTS患者很可能具有1个以上的因素，这要求在诊治LUTS时，需将整个尿路作为一个功能单元。但由于欧洲泌尿外科学会对其他因素均有相对应的独立指南，因此男性LUTS治疗指南中仅包含3种疾病，即良性前列腺增大或良性前列腺梗阻、膀胱过度活动综合征及夜间多尿。

1 LUTS的评估

对于LUTS的诊断评估应是多方面和系统性的，需包括详细的病史询问、详实的症状评分问卷（如国际前列腺评分）、体格检查、尿液及血液检查、前列腺、膀胱和肾脏超声检查、尿流率测定、残余尿测定。如果患者有尿急或夜尿增多症状，则应作排尿日记。在上述检查中，绝大多数检查用以排除诊断LUTS的非神经性良性病因。排尿日记可以明确夜间多尿的诊断，即夜间尿量占24 h尿量的33%以上。

2 LUTS的药物治疗

2.1 α1受体阻滞剂

α1受体阻滞剂可通过阻滞内源性去甲肾上腺素对前列腺平滑肌细胞的作用，降低前列腺张力并缓解膀胱出口梗阻，其作用主要通过α1A受体介导[3]。有证据表明，α1受体阻滞剂对尿动力型膀胱出口抵抗的作用不显著[4]，对改善因梗阻导致LUTS症状的效果也一般[5]。目前，对前列腺外α1肾上腺素能受体的作用（如膀胱、脊髓）及其他亚型（α1B或α1D）的作用受到越来越多的关注。但由于α1肾上腺素能受体在血管、前列腺等非平滑肌细胞及中枢神经系统也有分布，可导致α1受体阻滞剂的应用产生不良反应。关于选择性α1A受体拮抗剂是否具有良好的治疗效果和耐受性，目前仍在研究中。当前推荐临床使用的药物有多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、坦索罗辛及西洛多辛。

通常认为α1受体阻滞剂是治疗男性中～重度LUTS的第一线药物，适合每日1次服药。为最大限度地减少不良反应，服用多沙唑嗪及特拉唑嗪时需从小剂量开始。由于α1受体阻滞剂起效迅速，可用于症状强度波动者的间断治疗。

2.2 5α还原酶抑制剂

雄激素对前列腺的作用主要经双氢睾酮介导，双氢睾酮由前列腺基质细胞的前体睾酮经5α还原酶催化合成[6]。体内5α还原酶存在两种异构体，1型5α还原酶在前列腺组织中仅有少量表达，且活性较低，主要在皮肤、肝等前列腺外组织中发挥生物学活性作用；2型5α还原酶主要存在于前列腺组织中，并发挥活性作用。5α还原酶抑制剂能通过减少双氢睾酮的产生，诱导前列腺上皮细胞凋亡，可减少前列腺体积18%～28%[7]。患者经5α还原酶抑制剂治疗6至12个月后，循环中的前列腺特异抗原水平可下降约50%[8]，长期治疗时，减少前列腺体积的效果会更加明显。

目前，临床用于抑制α还原酶的药物主要有非那雄胺和度他雄胺两种，前者仅抑制2型5α还原酶，后者可同时抑制1型及2型5α还原酶，为5α还原酶的双重抑制剂，但临床上对其双重抑制的作用机制尚不清楚。

5α还原酶抑制剂适用于男性中～重度LUTS伴前列腺增大（前列腺体积大于40 ml）者，或前列腺特异抗原浓度升高（大于1.4～1.6 μg/L）者，由于其起效较慢，5α还原酶抑制剂仅适用于长期治疗。鉴于5α还原酶抑制剂可影响血清前列腺特异抗原水平，在进行前列腺癌筛查时需注意。有意义的是，5α还原酶抑制剂（非那雄胺）还可减少经尿道前列腺手术的出血，其机制可能是非那雄胺对前列腺血管形成的抑制作用[9]。

2.3 M受体拮抗剂

介导膀胱活动的主要神经递质是乙酰胆碱，其通过激活逼尿肌细胞表面的M受体起作用。逼尿肌受起源于骶髓2～4节段外侧柱副交感神经的支配，并受排尿中枢控制。骶髓的排尿中枢通过盆腔神经释放乙酰胆碱，控制膀胱活动。乙酰胆碱能刺激突触后M受体，打开G蛋白介导细胞内质网和细胞膜的钙离子通道，释放钙离子，最后引起平滑肌收缩??。M受体拮抗剂能抑制或降低M受体刺激，减少膀胱平滑肌细胞收缩，其作用机制可能是通过诱导膀胱移形上皮细胞或中枢神经系统而发挥作用[10-11]。

M受体除分布于膀胱平滑肌表面外，还广泛分布于其他多种类型细胞，如唾液腺的腺上皮细胞、膀胱的移形上皮细胞及外周或中枢神经系统的神经细胞等。体内M受体有5种亚型（M1～M5），其中M2和M3亚型主要表达于膀胱逼尿肌。虽然80%为M2受体，但健康人群仅20%的M3受体在膀胱收缩功能中发挥主要作用[12-13]。M2受体的作用尚不清楚，但在神经源性膀胱功能障碍的男性患者和神经源性膀胱或膀胱出口梗阻的动物研究中，M2受体似乎参与了平滑肌的收缩[14]。

M受体拮抗剂适用于中～重度膀胱储尿期症状的LUTS患者。然而，对于膀胱出口梗阻患者，M受体拮抗剂的使用需谨慎，以避免发生尿潴留。目前临床应用的M受体拮抗剂有达非那新、弗斯特罗定、奥昔布宁、丙哌维林、索非那新、托特罗定及曲司氯铵。虽然，目前的证据主要来源于弗斯特罗定和托特罗定，但其他M受体拮抗剂的疗效及安全性大同小异。

2.4 植物提取物制剂

植物提取物制剂包括治疗用的多种不同植物提取物，但对能缓解男性LUTS症状的确切成分尚不清楚。现在较为临床接受的有效成分是植物固醇、β-谷甾醇、脂肪酸及植物凝集素等[15]。体外研究显示，植物提取物具有消炎、抗雄激素或雌激素作用，可降低性激素结合球蛋白浓度，抑制芳香化酶、脂肪氧化酶、5α还原酶的作用，抑制生长因子刺激导致的前列腺细胞增殖，拮抗α肾上腺素能受体、M受体、二氢吡啶类受体及香草酸受体，改善逼尿肌功能，请除自由基[15-17]。但是，大多数体外实验证实的效果未能在体内实验得到确认，确切的作用机制仍不确定。

目前，临床应用较多的植物包括南瓜子、非洲马铃薯根、黑麦、锯棕榈、非洲臀果木树皮、荨麻根等，由于使用不同的提取技术，有效成分的性质与数量有差异，药物的剂型也不同，甚至同一种植物在不同厂家生产的药物中的生化作用、临床作用或药代动力学特性均有差异。基于此，临床应慎用植物提取物制剂。

2.5 抗利尿激素类似物——去氨加压素

精氨酸血管加压素（arginine vasopressin，AVP）在体内水分的动态平衡中发挥关键作用，通过与肾脏集合管的V2受体结合而调控尿液产生。AVP可增加水的重吸收及尿渗透压，并减少水分的排泄及总尿量。此外，AVP还可与V1受体结合，从而介导血管收缩，升高血压。另外，因AVP的血清半衰期较短，不适合夜间多尿的治疗。目前，临床上广泛应用AVP的合成类似物去氨加压素，其具有V2受体的高亲和力，且不与V1受体结合，从而在发挥抗利尿作用的同时无升高血压的不良反应。

去氨加压素主要用于治疗夜尿症及夜尿增多，建议每日睡前服药1次，并从低剂量（0.1 mg/d）开始逐步增加至最大疗效剂量，推荐最高剂量为0.4 mg/d。服药前1 h至服药8 h，患者应避免饮水。需观察血钠浓度，当65岁以上男性患者的血钠浓度低于正常时，不建议使用去氨加压素；对于正在服用去氨加压素的65岁以上男性患者，应定期测量血钠浓度，建议于服药开始后的第3天、第7天和1个月后，若血钠浓度保持正常，则建议每3～6个月复查血钠浓度。

2.6 联合用药

2.6.1 α1受体阻滞剂联合5α还原酶抑制剂

联合应用α1受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂可在改善症状的同时预防疾病进展。常用的α1受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂在理论上均可配伍，但是经临床验证的主要有非那雄胺联合阿夫唑嗪、多沙唑嗪或特拉唑嗪，以及度他雄胺联合坦索罗辛。

α1受体阻滞剂联合5α还原酶抑制剂适用于中～重度男性LUTS患者，及伴有前列腺增大和最大尿流率降低者，建议联合治疗的时间不少于1年。虽然，联合用药的效果比单用一种药物更好，但也增加了联合用药的不良反应。对于中度症状的LUTS患者，在联合治疗6个月后，可考虑撤去α1受体阻滞剂。

2.6.2 α1受体阻滞剂联合 M受体拮抗剂

联合应用α1受体阻滞剂和 M受体拮抗剂可同时拮抗下尿路的α1肾上腺素能受体和M2、M3胆碱能受体，以达到更大效果。目前，经临床验证的主要有多沙唑嗪、坦索罗辛或特拉唑嗪联合奥昔布宁、丙哌维林、索非那新或托特罗定。

在单药疗效不佳时，可采用α1受体阻滞剂联合 M受体拮抗剂治疗，适用于中～重度男性LUTS患者。但由于M受体拮抗剂会增加尿潴留的风险，所以对有膀胱出口梗阻患者，需慎用α1受体阻滞剂联合 M受体拮抗剂疗法，并建议定期检查残余尿容积。

2.7 新药

2.7.1 磷酸二酯酶-5抑制剂

一氧化氮是体内重要的非肾上腺素能、非胆碱能神经递质，并参与下尿路的信号转导。一氧化氮以弥散方式进入细胞，能刺激环磷酸鸟苷（cGMP）的合成，cGMP进一步活化蛋白激酶、离子通道，进而导致细胞内Ca2+浓度下降及收缩蛋白脱敏，从而使平滑肌舒张[18]。磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）具有灭活cGMP的作用，至今已确定11种PDE，分布在前列腺、膀胱及尿道的主要是PDE-4和PDE-5[19-20]，但PDE-5抑制剂可使cGMP的灭活减少，从而降低膀胱逼尿肌、前列腺和尿道平滑肌的张力。虽然，目前已有3种PDE-5抑制剂（西地那非、他达拉非和伐地那非）应用于临床，但其适应证为阳痿及肺动脉高压，尚未将LUTS归入其适应证。鉴于此，并不建议PDE-5抑制剂为LUTS的临床常规用药。

2.7.2 其他新药

目前有一些新药正处于临床II～III期试验阶段，尚未用于治疗男性LUTS。按作用靶器官不同，这些新药可分为：（1）前列腺类药物，如促性腺激素释放激素拮抗剂、雌激素受体拮抗剂、细胞凋亡诱导剂、疫苗、维生素D受体激动剂或雄激素替代疗法；（2）膀胱类药物，如β3肾上腺素能受体激动剂；（3）神经系统类药物，如神经肌肉阻断剂和速激肽受体拮抗剂。

2013版欧洲泌尿外科学会的《男性LUTS治疗指南》强调了LUTS的多病因性，要求在药物治疗时的考虑更为系统和全面。目前，《男性LUTS治疗指南》仍推荐单用或联合应用α1受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂。M受体拮抗剂与去氨加压素的应用有特殊的适应证及禁忌证。虽然，难以统一植物提取物制剂的治疗标准，但《男性LUTS治疗指南》中仍将其包括在内，并涵盖了以PDE-5抑制剂为代表的新药，其应用前景会随着临床试验的进一步开展而得以体现。

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（收稿日期：2013-09-06）