大蒜素对Ⅱ型糖尿病发生发展的影响及作用机制Effects andits mechanism of garlicin on the typeⅡdiabetes

韩玉坤，杨 阳，刘玉翠，金 嵩，臧 琳，朱天信综述，齐 玲审校 (吉林医药学院：.03级护理学院，.0级临床医学院，3.病理教研室，吉林 吉林 303)

糖尿病是如今困扰人类的一种十分严重的内分泌疾病，它常以多饮、多食、多尿以及体重减轻等为临床表现。如果不科学合理地控制这些症状，改善机体的机能，它可以引起多种并发症，如糖尿病周围神经病变、高血压、高血脂、心肌梗死、脑梗死、眼部疾病、糖尿病肾病和糖尿病足等[1]。糖尿病及其慢性并发症对人类健康的危害是十分严重的，这不得不引起我们的高度重视。因此，寻找一种治疗糖尿病的有效方法，是值得我们努力去探讨的。目前西药控制血糖效果良好，但易产生继发耐药和毒副作用等不良后果。大蒜素是从百合科植物大蒜球茎中分离出的一种化合物，有广泛的药用价值，其化学名称为二烯丙基三硫化物[2]。近年来，随着大蒜药理活性研究的深入，学者们发现：大蒜素具有防治糖尿病、抗菌、消炎、抗病毒、防癌抗癌、降低血压血脂、防治艾滋病、补脑、健脑、延缓衰老和防止重金属中毒等的作用[3]。

1 糖尿病的简介

Ⅱ型糖尿病又叫非胰岛素依赖型糖尿病，是体内胰岛素分泌相对不足而引起持续血糖升高，出现糖尿病的症状。目前用于治疗Ⅱ型糖尿病的口服降糖药主要有：磺脲类降糖药、双胍类降糖药、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂及中草药等[4]。治疗糖尿病的药物种类众多，西医降糖药物治疗糖尿病的效果可以得到肯定，但是各种西药都有一定的局限性和不良反应，如导致低血糖、乳酸性酸中毒、长期使用需逐渐加量等，且不能有效地控制并发症。

可以说，糖尿病是一种危险因素多、发病机理复杂、病程伴随终身的慢性疾病。目前，糖尿病已经成为发达国家死因构成中继心血管疾病和肿瘤之后的第三位慢性疾病，是心脏病、脑卒中、失明、肾功能衰竭和截肢的首要病因[5]。随着我国老龄人口、城市人口的不断增加以及生活水平的提高和饮食结构的变化，糖尿病的发病率逐年增高，现已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。2013年我国成人糖尿病的发病率已近12%，糖尿病各种并发症成为患者致残和早亡的重要原因。总之，糖尿病及其慢性并发症对人类健康的危害是十分严重的，已引起全世界医学界的高度重视。

2 大蒜素的药理作用

大蒜是一味中药，性温味辛，具有行气滞、暖脾胃、消症结、解毒、杀虫的功效，随着现代科学的发展，大蒜的药理作用越来越引起了人们的关注。中医认为大蒜具有“除寒湿、辟阴邪、祛毒气、破恶血、消痛肿、化肉食”之功效，作为一种常见的药食两用的蔬菜一直为人们所喜爱。大蒜素是从大蒜精油中提取出来的，其主要成分为二烯丙基三硫化物。药理学研究证实，其具有抑制血小板黏附和聚集、扩张血管和降低血压、清除自由基和抗脂质过氧化、降低血脂保护血管内皮和防治动脉粥样硬化以及降糖等作用[6-7]。

既往研究[8]发现，大蒜素作用于糖尿病大鼠可升高其一氧化氮(NO)和超氧化物歧化酶(SOD)的水平，降低炎症因子C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、血浆纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)及白细胞介素6(IL-6)水平，说明大蒜素可以抗过氧化、保护糖尿病大鼠血管内皮功能、并抑制糖尿病的炎症反应。国内还有人作过流行病学调查，发现平均每人每日食用生蒜20 g的地区，其心血管疾病的死亡率明显低于无食生蒜习惯的地区[9]。

3 大蒜素对糖尿病的作用

大蒜素在糖尿病的发生、发展及其并发症中可以通过多种方式对其进行影响，进而起到预防或减少并发症的发生，改善患者症状的作用。

3.1 通过氧化应激作用参与糖尿病并发症的发生

氧化应激主要是通过激发细胞内的炎症信号传导途径和c-Jun氨基末端激酶通路，干扰了胰岛素与胰岛素受体结合后的信号传导，最终减弱胰岛素的生理作用，导致胰岛素抵抗。近年研究发现，氧化应激参与了糖尿病及其并发症发生和发展的过程，过氧化物生成增多或抗氧化物质不足与糖尿病并发症的发生有着密切的关系[10]。血清黄嘌呤氧化酶和丙二醛(MDA)的水平可分别从生成过程和生成物两个方面反映体内氧自由基的含量，是过氧化反应的重要指标。SOD是体内氧自由基的清除酶，其活性大小代表体内抗氧化反应的能力。氧化和抗氧化作用的失衡是氧化应激损伤发生的关键。

段玉敏等[11]应用高、中剂量的大蒜素，观察糖尿病大鼠模型的相关血清血指标变化，发现大蒜素可以有效降低糖尿病大鼠血清MDA的水平，提高SOD的活性，逆转糖尿病大鼠体内氧化和抗氧化的失衡，减轻氧化应激损伤的程度，大鼠空腹血浆葡萄糖水平的变化也支持这一结果。

有关氧化应激的研究为糖尿病的临床治疗提供了一条崭新的思路和方法,一些抗氧化剂如维生素C、维生素E、α-硫辛酸和N-乙酰半胱氨酸等在实验动物身上取得了满意的成果[12]，但一些大规模的临床实验结果并不那么令人满意,可能是因为氧化应激是一个逐渐累积的过程，这些抗氧化剂不能持续阻止该反应。因而需要深入研究氧化应激的机制以筛选更为确实有效的抗氧化剂。

3.2 通过炎症因子的表达预防糖尿病并发症

目前有假设认为Ⅱ型糖尿病可能是细胞因子介导的炎症反应，是一种先天的免疫性疾病，炎症在Ⅱ型糖尿病的发病机制中起媒介作用。与此同时，炎症反应在血管病变等并发症的发生、发展中的作用，也扮演着重要的角色[13]。

CRP是机体组织受到各种损伤或炎症刺激后由肝脏产生的一种急性期蛋白,研究发现CRP能直接诱导内皮细胞产生PAI-1和蛋白的表达，并使其活性增加，同时抑制扩血管物质一氧化氮合酶的表达和释放[14]。因此能通过影响内皮细胞的功能而加速微血管病变的进展。在高血糖状态下，CRP对于PAI-1的刺激作用更加明显，导致高凝、血小板聚集和纤溶活性减低。IL-6和TNF-α也可刺激血管上皮细胞产生PAI-1，促进血管邻近细胞增殖，加速糖尿病血管病变的发生和发展。

通过张宏睿等[8]的实验研究发现，糖尿病模型组和大蒜素组血清CRP、TNF-α、PAI-1及IL-6水平均大于正常大鼠，这种升高可能与糖尿病大鼠胰岛组织及β细胞产生的炎症性破坏引起的自身免疫反应有关[15]。同时也预示了其引发血管病变等并发症的可能性。大蒜素高、中剂量的应用可以降低炎症因子的水平，充分展示了其在预防糖尿病并发症方面的重要作用。

3.3 影响糖尿病患者胰岛素的水平

动物实验表明，不同剂量的大蒜素均可以降低血糖值，其降血糖的作用主要是通过升高血清胰岛素水平来实现的。同时，病理学观察证实，大蒜素主要是通过促进胰腺泡心细胞转化、胰岛细胞增殖、β细胞增多，从而使内源性胰岛素分泌增加而发挥降血糖作用[2]，而且大蒜素在体内同脂肪、糖、蛋白质结合后生成脂质蒜素、糖质蒜素、复合蛋白质，这些结合物发挥作用，可以得到一种与维生素E相同的效果[16]。维生素E除了具有抗氧化的作用之外，还具有改善胰岛素的效应，关键是能维持胰岛内分泌细胞内质网结构的完整性，保证胰岛素的合成与分泌[17]。

4 大蒜素通过调节免疫状态来影响糖尿病的治疗

Ⅱ型糖尿病患者因疾病的原因等免疫力大多较为低下，易并发感染等，成为严重影响糖尿病患者的生存质量的因素。以往较多研究显示，Ⅱ型糖尿病患者免疫状态呈现一定的变化规律，与患者的疾病严重程度等有一定的相关性。外周血T淋巴细胞亚群及免疫球蛋白是评估患者的免疫状态的常用和有效指标，可以反映患者的健康状态等。

通过丁虹等的报道，糖尿病小鼠的免疫功能及血液成分发生了明显的变化，免疫器官萎缩、细胞吞噬功能及白细胞数下降，提示糖尿病患者可能处于非特异性免疫和细胞免疫功能低下的状态[18]。血液中血红蛋白含量下降，胆固醇含量增高，表明糖尿病患者血液携氧能力降低，动脉粥样硬化的危险因素升高[19]，提示在糖尿病的治疗中应改善患者的免疫状态。大蒜素能明显逆转上述变化，表明了它对糖尿病患者心脏、血液系统的保护作用。

5 小结与展望

糖尿病是以糖代谢失常为主的一种常见的内分泌性代谢疾病，病程长且复杂，难根治。其治疗需综合调节体内糖、脂肪、蛋白质的代谢。近年来，在糖尿病的病因病机、医药防治等方面都取得了重要进展。但能够迅速控制血糖及根治糖尿病的药物迄今还未问世。而大蒜素作为一种从天然药物中提取分离出的一个单体化合物，具有结构简单、易得、易合成、生物活性作用明显、治疗范围广泛等特点。为治疗心脑血管疾病、抑制肿瘤等开拓了广阔的应用前景，值得引起药物和临床工作者的重视。

[1] 阳 平.糖尿病并发症的药物治疗研究进展[J].临床合理用药,2010,3(21):153-155.

[2] 马凤英,王文英.大蒜素的药理学研究进展[J].中草药,1997,28(11):697-702.

[3] 张百俊,杨和连,刘爱琴.大蒜功能研究现状[J].河南科技学院报:自然科学版,2007,35(4):33-35.

[4] 林玉桓.Ⅱ型糖尿病临床治疗药物的种类与应用现状[J].广西轻工业,2008(7):10-11.

[5] 李立明.流行病学[M].5 版.北京:人民卫生出版社,2003:419.

[6] 廖奕华,邓云梅,刘 湘,等.大蒜素保护心肌缺血再灌注损伤时心功能的实验研究[J].湖北中医学院学报,2001,3(1):25-26.

[7] 刘 浩,崔美芝,李春艳.大蒜素对糖尿病大鼠血糖的影响[J].中国临床康复,2004,8(21):4264-4265.

[8] 张宏睿,林永廉.大蒜素对糖尿病大鼠CRP TNF-α PAI-1及IL-6的影响[J].辽宁中医药大学学报,2008,10(2):34-35.

[9] 王美玲.大蒜降低血脂的流行病学调查与实验研究[J].营养学报,1982,4(4):307-321.

[10] 宋爱丽,宋慧芳,肖永红,等.大蒜素联合胰岛素治疗后2型糖尿病患者血浆高敏C反应蛋白和C肽水平的变化[J].中国临床康复,2006,10(35):122.

[11] 段玉敏,王 宾.大蒜素对2型糖尿病大鼠氧化应激反应的影响[J].现代中西医结合杂志,2010,19(18):2240-2241.

[12] 李爱琴,陆 环,徐文静,等.氧化应激与2型糖尿病的研究进展[J].现代生物医学进展,2010,10(12):2371-2372.

[13] 杨月莲,梁瑜祯.氧化应激与2型糖尿病[J].医学综述,2008,14(3):429-431.

[14] Paris M,Bernard-Kargar C,Berthault M F,et al.Specific and combined effects of insulin and glucose on functional pancreatic beta-cell mass in vivo in adult rats[J].Endocrinoogy,2003,144(6):2717-2727.

[15] Higa M,Zhou Yanting,Ravazzola M,et al.Troglitazone prevents mitochondrial alterations,β-cell destruction,and diabetes in obese prediatetic rats[J].Proc Nat Acad Sci U S A,1999,96(8):11513-11518.

[16] 吴 毅,孙莉敏,胡永善.糖尿病患者的康复治疗与评定[J].中国临床康复,2003,7(1):15-23.

[17] 红 莉,刘方永,夏作理.实验性糖尿病动物模型的理论研究与应用[J].中国临床康复,2005,9(3):210-212.

[18] 李明龙,陈 凌,徐德凤.非胰岛素依赖型糖尿病患者的免疫功能研究[J].上海免疫学杂志,1996,16(1):26-28.

[19] 蒋宪成,庄庆琪,梅美珍.四氧嘧啶性糖尿病大鼠体内高密度脂蛋白和胆固醇的代谢[J].复旦学报:医学版,1985,12(6):456-460.