盐酸右美托咪啶在围手术麻醉期的临床应用The clinical application of dexmedetomidine hydrochloride in peri-operation anesthesia

张作强 (吉林医药学院附属医院麻醉科，吉林 吉林 132013)

自1966年第一个α2肾上腺素能受体激动剂可乐定应用以来，它在高血压治疗、麻醉镇静和镇痛中的辅助作用已被广泛肯定[1]。1999年，一种新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂右美托咪啶(dexme-detomidine，DEX)在美国被批准作为重症监护治疗病室(intensive-care unit，ICU)患者的短期镇静药，引入临床实践中。2008年美国食品和药物管理局批准DEX用于非气管插管患者手术和其他操作镇静。2009年6月，该药在我国上市。相比于可乐定，DEX有更强的镇静、抗焦虑和镇痛效应。由于其独特的药理学特性，许多研究将它应用于美国食品药物管理局规定以外的范围。现就该药的实验研究和在围手术麻醉期的应用予以综述。

1 右美托咪定的药理学特点及药代动力学

DEX属于咪唑类衍生物，对α2AR具有高度的选择性(α2∶α1为1 620∶1)。DEX通过与α2AR受体结合介导一系列重要的生理应答及药理学效应。α2AR具有α2A、α2B、α2C三种不同亚型，分布于全身不同部位，激动后产生不同作用。α2AR是G蛋白偶联受体，激动后通过不同信号传导通路产生不同效应。其机制包括抑制腺苷酸环化酶(AC)活性，降低细胞内CAMP水平；抑制蛋白激酶A(PKA)及其所调控的蛋白磷酸化；激活钾离子通道，使细胞膜超极化，减少神经元放电；抑制电压门控钙离子通道等。药代动力学DEX静脉输注后，快速分布相的半衰期约为6 min;终末清除半衰期约为2 h(可乐定为6～10 h)，效价比可乐定高3倍[2];DEX主要在肝脏代谢，在轻、中、重度肝损伤的患者中，其平均清除率为74%、64%和53%。因此，在肝功能损伤的患者中应适当减量。DEX在肾功能严重受损时清除不受影响，肾功能不全患者无须调整剂量[3]。DEX几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。DEX的药代动力学特性不随性别、年龄而改变。静脉输注本品0.2～0.7 mg/(kg·h)直到24 h DEX呈线性动力学，使得该药在药代动力学方面的可预测性更强。

2 右美托咪定对生理功能的影响

2.1 对中枢神经系统的影响

2.1.1 镇静、镇痛、减少麻醉药用量的作用

脑干的蓝斑是α2肾上腺素受体分布最密集的部位，也是其激动剂在脑内作用的主要部位，蓝斑是大脑内负责调解觉醒与睡眠的关键部位,DEX主要就是通过作用于脑干蓝斑核内α2AR，而产生剂量依赖性的镇静-催眠及抗焦虑作用的。同时，蓝斑也是下行延髓-脊髓去甲肾上腺素能通路的起源，后者在伤害性神经递质的调控中起重要作用。Nelson等[4]的研究表明DEX通过作用于对引发并维持自然非快速眼动睡眠(NREM)起重要作用的特殊区域，模拟脑内NREM。大量动物实验证实，DEX具有神经保护功能，可显著减轻实验动物短暂性整体或局部脑缺血后的神经损伤。

2.1.2 抗交感作用

大量研究证实，DEX可产生中枢性抗交感及增加迷走神经活性作用。DEX主要作用于交感-肾上腺髓质系统，减少血浆中儿茶酚胺浓度，从而降低围手术期各种有害刺激及精神因素引起的应激反应。DEX抗交感神经作用的机制主要是选择性地兴奋中枢孤束核突触后α2AR，抑制脊髓前侧角交感神经细胞发放冲动，使交感神经张力降低。

2.2 对呼吸系统的影响

DEX对呼吸系统的影响较小，在产生深度镇静时，可减少分钟通气量，PaCO2轻度升高，但并不抑制机体对高碳酸血症的兴奋性，从而在持续输注时可产生跟正常睡眠类似的呼吸效应。有研究证实，对健康志愿者持续输注临床剂量的DEX对PaCO2及pH无明显影响，只引起二氧化碳-呼吸反应曲线的斜率轻度上升，其呼吸抑制程度较咪达唑仑和异丙酚明显减轻，且对阿片类引起的呼吸抑制无协同作用。

2.3 对心血管系统的影响

DEX对心血管系统有双重调节作用，其对血流动力学的影响与输注剂量及速度直接相关。对健康成年人静脉注射DEX 1～2 μg/kg后，首先引起短暂的血压升高和心率降低(这是直接激活血管平滑肌内的α2AR，产生血管收缩作用的结果)，随后出现中枢性抗交感作用及迷走神经活性增加引起的血压降低和心率减慢。DEX对心肌没有直接的作用，但能使心排血量减少，后者主要与心率减少以及后负荷增加有关。大量研究显示，DEX还具有心肌保护作用。DEX能够降低心输出量、前后负荷，减慢心率，降低心肌耗氧量，增加心内膜的血液供应，使心肌氧供需趋于平衡，具有一定的心肌保护作用。Okada等[5]在离体大鼠心脏缺血实验中发现，预先给予DEX，可有效减轻心肌缺血再灌注损伤，促进冠脉血流恢复，减小心肌梗死面积。

3 右美托嘧啶在围术期中的应用

由于DEX具有抗焦虑、镇静、镇痛和抗交感神经的能力，可降低应激状态下异常增高的血压、心率，也可稳定血流动力学，是缓解患者术前、术中、术后应激的有效辅助手段。

3.1 术前麻醉用药

DEX具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感、无呼吸抑制等独特的药理学特性，使其成为麻醉前用药的另一选择。研究表明，麻醉前给予一定量的DEX可有效缓解麻醉前有创操作、心理因素等引起的应激反应，缓解患者的紧张情绪，同时可以有效抑制气管插管、手术应激等引起的血流动力学波动，还可减少围手术期阿片类药物及术中麻醉药的用量。有报道称，麻醉诱导前肌内注射2.5 μg/kg的DEX可以稳定围术期血流动力学，并降低氧耗、二氧化碳的产生和能量的消耗[6]。Abdalla等[7]观察到胆囊切除术患者术前肌内注射DEX 2.5 μg/kg，可抑制气管插管时的血流动力学波动，减轻手术创伤所致的全身炎性反应，减少白细胞介素6的释放。中耳手术需用硝普钠行控制性降压患者，麻醉诱导前30 min静脉滴注DEX 1 μg/kg，硝普钠用量减少80%，且术后无痛时间延长(35.2 min延长至132.5 min)。

3.2 在区域麻醉中的应用

研究认为[8]，硬膜外或蛛网膜下腔应用α2肾上腺素能受体激动剂产生镇痛作用的机制是通过刺激脊髓后角突触后膜的α2肾上腺素能受体，引起神经细胞膜超极化的结果。在蛛网膜下腔给予可乐定和DEX，二者均可产生同样程度的剂量依赖性镇痛作用。而蛛网膜下腔麻醉多应用于临床下肢及腹部手术的阻滞，因为这种麻醉方式具有易于术中管理，血流动力学稳定，患者配合度较高，麻醉术后风险较低等特点，在各级医院的麻醉应用中被选择率高于其他麻醉方式。在蛛网膜下腔麻醉用药的选择已经多种多样，从较为保守的利多卡因、丁哌卡因至现在较为流行使用的罗哌卡因和左丁哌卡因等，从麻醉时间、麻醉效果来选择更多的麻醉药的使用，甚至配合使用。DEX与丁哌卡因复合行蛛网膜下腔阻滞见于相关报道，能显著缩短感觉阻滞起效时间，延长运动与感觉阻滞持续时间[9]。罗哌卡因同样是一种可供临床应用的蛛网膜下腔阻滞药物，DEX与罗哌卡因复合应用于蛛网膜下腔阻滞，有报道DEX 5 μg与罗哌卡因复合行蛛网膜下腔阻滞，运动阻滞持续时间比单纯使用罗哌卡因明显延长，同时感觉阻滞起效时间明显缩短、持续时间明显延长[10]。Kanazi等[11]使用丁哌卡因与DEX混合液行蛛网膜下腔麻醉，比起单纯使用丁哌卡因起效时间缩短，持续时间延长。Calasans-Maia等[12]使用左旋丁哌卡因与DEX配伍行蛛网膜下腔阻滞的动物实验,同样表明其起效时间短于单纯使用左丁哌卡因、运动组织时间长于单纯使用左丁哌卡因。因此DEX在与局麻药复合应用后能显著增强局麻药的效果。

3.3 清醒气管插管

对于困难气道，清醒气管插管无疑是首选方法，然而传统的药物，如苯二氮卓类药物、异丙酚、阿片类药物都会不同程度地引起呼吸抑制。DEX镇静、镇痛、控制应激的同时不会引起呼吸抑制的独特药理特性，使其成为清醒气管插管的理想药物。Boyd等[13]的研究表明，DEX可以为困难气道时清醒纤支镜插管提供安全有效的镇静，且不会抑制保护性反射，也不会引起血流动力学的明显波动。一项随机双盲对照研究也表明，与瑞芬太尼组相比，右美托咪定组可以为清醒纤支镜插管提供更好的镇静，患者满意度更高，且对血流动力学影响更小。

3.4 DEX在小儿患者麻醉期间的应用

麻醉后躁动对患儿的康复是不利的，小儿躁动可引起各种管道的脱落，比如静脉输液、引流管和监护仪的探头脱落，给术后管理以及患儿自身安全带来极大的风险。骨科、口腔科等要求术后尽量镇静,减少出血以保证手术效果，此外一些检查如核磁共振、有创检查等也同样需要患儿配合。躁动严重者可造成患儿损伤，甚至骨折再损伤等严重意外。国外学者多采用麻醉前口服咪达唑仑0.5 μg/kg，但麻醉后躁动仍然高达60%之多，因此应用咪达唑仑减少麻醉后躁动并无显著效果,且对患儿的气道管理也有不良影响。研究提示小剂量DEX在小儿麻醉中应用对血流动力学影响较小,并且麻醉清醒时间没有延长。因此可减少麻醉苏醒期间患儿躁动和血流动力学波动，且并不增加不良反应[14]。

3.5 ICU的镇静、镇痛作用

镇静和镇痛是ICU患者综合治疗的基础。DEX在临床上最先应用于ICU机械通气患者的镇静。但是，越来越多的证据表明，目前ICU常用的镇静药物存在不足[15]和不良反应[16]。吗啡和苯二氮卓类药物能够增加细菌感染动物的病死率[17-18]。镇静药物可能加速淋巴细胞凋亡，抑制免疫系统。相反，DEX起效快、停药后恢复快;该药的去交感作用，能降低应激反应，减少炎性因子释放，明显提高脓毒血症大鼠的存活率。Tasdogan等[19]在肠梗阻合并严重全身感染手术后行呼吸机支持治疗的患者，静脉输注DEX可明显降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素6的水平，从而改善预后。应用DEX维持镇静期间可唤醒能力的特点在重症患者中具有独特优越性，患者注射后能迅速入睡，但是即使在注射时也很容易被唤醒，尤其适用于需要不断进行神经功能评估的患者。DEX引起的睡眠状态与苯二氮卓类不同，它与自然睡眠相似，引发并维持自然非动眼睡眠状态，可能减少因正常生理睡眠剥夺的免疫失衡。因此，DEX是目前理想的ICU镇静剂。

3.6 抗寒战

术后寒战是麻醉最常见的并发症。研究表明[20]，全身麻醉患者术后寒战率为5%～65%，硬膜外麻醉发生率为33%。术后寒战增加患者的氧耗，影响患者的血流动力学，对于冠状动脉粥样硬化性心脏病患者可能会引起不良的心血管事件的发生。对志愿者的研究表明[21]，靶血浆浓度为0.4 μg/L的DEX能够使寒战阈值降低2 ℃。另一研究也发现，在术中静脉给予DEX 1 μg/kg，可明显降低术后寒战的发生率(15% vs 55%)，抗寒战作用与静脉应用0.5 mg/kg哌替啶效果相当。DEX不改变出汗阈值，但降低血管收缩和寒战发生的线性曲线。因此，相对于可乐定，DEX能在更宽的温度范围内抑制体温调节反应。

3.7 抗心律失常作用

迄今为止，DEX对某些类型心动过速的预防作用多限于动物实验。Hayashi等[22]证实，注入0.5 μg/(kg·min)DEX使氟烷麻醉犬致心律失常阈值增加3倍。右旋美托咪啶对控制先天性心脏病围术期急性房性和交界性快速性心律失常很有潜力。由于先天性心脏病围术期快速性心律失常的处理常常无效、患者很难耐受且具有很大的不良反应。所以，DEX在心律失常的应用前景值得期待。

4 小 结

DEX作为新型的α2-受体激动剂在围手术麻醉期的使用，可有效减少患者对阿片类药、苯二氮卓类药及异丙酚的需要量外，围术期应用DEX能够降低应激反应、稳定血流动力学、减少寒战，从而降低围术期心肌缺血的发生，并可能发挥抗心律失常作用。DEX独特的可唤醒镇静、没有呼吸抑制的镇痛及器官保护功能等多种药理学特性，有利于术中及术后进行神经学检查及治疗及对困难气道患者行清醒气管插管，使其在临床上得到广泛应用。DEX是麻醉医生在围手术麻醉期麻醉辅助用药方面的一种新的选择,并为患者安全平稳渡过急性应激反应期提供更加坚实的基础。

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