慢性肝病与肠黏膜屏障作用异常

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(青岛市传染病医院,山东 青岛 266033)

肝脏与肠在人体中保持着天然的密切联系。在肝脏功能受损时，肠黏膜屏障功能亦出现异常，并在疾病发展过程中发挥重要作用。本文就慢性肝病与肠黏膜屏障作用异常的相关研究进展作一综述。

1 “肠-肝轴”假说

在胚胎发育中，肝脏和肠共同起源于胚胎前肠组织。共同的起源使肝脏和肠道在解剖和生物学功能上保持着“天然的”密切联系。肠黏膜屏障是指正常的肠道具有的较为完善的功能隔离作用，肠道屏障把肠腔与人体的内环境隔离开，并“构筑”了人体同外源性物质接触的第一道“防线”；而对于逃逸了肠道黏膜免疫监视的抗原和炎性因子，肝脏则提供第二道“防线”。1998年马歇尔提出了“肠-肝轴”假说。“肠-肝轴”假说认为，人体在遭受打击后，一方面肠道屏障功能受到损伤，使肠道内细菌和脂多糖(LPS)进入门静脉系统；而另一方面，肝脏枯否细胞等被LPS等激活，释放出一系列的炎性因子，这些炎性因子可进一步造成肠道黏膜损伤。目前研究证实，慢性肝病病人中，肠道黏膜屏障功能异常，而改善肠黏膜屏障功能可有效地改善肝功能损害病人的预后[1-4]。

2 慢性肝病与肠黏膜损伤

由于肝脏和肠黏膜之间的联系密切，当肝脏受到损伤(无论肝损伤的原因是什么)，肠黏膜屏障亦会受到损伤。

2.1 肠黏膜通透性改变

慢性肝炎病人出现的肠黏膜通透性异常改变，其病理生理机制主要有以下几个方面。①肠黏膜缺血、低氧以及缺血-再灌注损伤。慢性肝病病人在肝细胞功能受损后，血管扩张物质(如前列环素、血管活性肠肽、内毒素、胰高血糖素、TNF-α等)合成增加、代谢下降，引起肠黏膜血管扩张、淤血，血氧交换障碍，并出现缺血-再灌注损伤[5]。肠黏膜上皮细胞缺血、低氧，导致肠道通透性升高。②肠黏膜细胞能量缺乏。慢性肝病病人，由于肝细胞功能单位丢失而导致清蛋白合成减少，常出现低清蛋白血症，从而影响肠上皮细胞的供能、增殖及修复；病人体内谷氨酰胺浓度显著下降，谷氨酰胺是肠黏膜细胞能量主要来源，对维持肠道黏膜上皮结构的完整性十分重要。谷氨酰胺的减少导致肠道黏膜细胞萎缩变薄，肠道通透性升高，同时肠道分泌sIgA减少，肠道免疫屏障功能亦受到损伤，细菌及毒素直接损伤肠道黏膜[6-7]。③炎症递质及细胞因子的直接损伤。当肝实质细胞受到损伤后，肝内枯否细胞释放出炎症介导因子刺激肝实质细胞合成急性反应时相蛋白，并导致机体出现急性时相反应。因此，慢性肝病病人循环血中和肠黏膜局部存在多种炎症递质和细胞因子，而这些炎症递质和细胞因子均可以直接损伤肠黏膜上皮细胞的超微结构，破坏细胞间紧密连接，使肠黏膜通透性增高[8-10]。目前研究显示，多种疾病可导致肠黏膜通透性增高，并可检测到血清TNF-α水平明显升高。GENESEA等[11]证实，肝硬化病人TNF-α水平明显升高。TNF-α升高与肠黏膜上皮细胞的损害程度呈正相关，抗TNF-α抗体可以恢复受损的肠上皮细胞屏障，TNF-α可以增加肠上皮细胞屏障的通透性[12]。④一氧化氮(NO)对肠黏膜功能的影响。慢性肝病时，体内内毒素诱导NO产生增加，循环血中 NO含量明显升高[13-14]。而NO参与肠上皮紧密连接Occludin蛋白表达，并调节紧密连接的关和开。NO通过抑制cAMP依赖的cFTR蛋白抑制氯分泌，使细胞紧密连接变得松弛而导致肠黏膜透通性增高[15]。国内刘冬妍等[16]在体外观察不同浓度NO对肠上皮细胞紧密连接Occludin蛋白表达的影响，发现NO以剂量依赖形式在蛋白和分子水平影响紧密连接Occludin蛋白的表达。同时NO还能直接增加回肠黏膜和单层细胞的渗透性及细菌易位，导致肠黏膜的通透性增加。⑤肠道功能减弱。 肝脏功能损伤后，交感神经张力增加，副交感神经张力下降，消化功能受到抑制，胃肠道蠕动减慢；门静脉高压肠管淤血水肿，肠黏膜血流灌注降低，从而使肠黏膜通透性增加。

2.2 肠道菌群失调与细菌移位

正常肠道具有强大的屏障功能——机械、免疫、生物屏障。当各种因素损伤肠道黏膜后，肠道内大量的细菌及其毒性代谢产物就会向肠外组织迁移[2,17-18]。肠道机械屏障主要由肠黏膜上皮细胞和细胞间紧密连接组成。任卫英等[19]研究显示，肝硬化伴内毒素血症大鼠小肠绒毛明显缩短、绒毛高/宽比值和绒毛密度均明显下降,小肠黏膜微绒毛受损，细胞紧密连接缺损，细胞间隙增宽，终末网消失等，提示受损肠上皮可能是发生细菌移位及肠通透性增高的基础。慢性肝病时，肠道缺血低氧、炎症递质、细胞因子以及增多的NO等因素均可破坏肠黏膜上皮的完整性，从而导致肠黏膜通透性增高，大分子物质、细菌和 LPS便可穿过损伤的肠黏膜进入组织，发生细菌易位。慢性肝病可使血浆纤维连接蛋白减少，使枯否细胞吞噬功能受损；同时亦可引起补体缺乏，造成对细菌的调理功能的缺陷，细菌大量繁殖。慢性肝病时，肠道蠕动减慢、清除能力下降、胆盐缺少、门脉高压肠管淤血水肿等原因使肠道内菌群发生改变，双歧杆菌、类杆菌、真杆菌明显减少，而大肠杆菌、肠球菌、产气荚膜梭杆菌大量增多，导致肠道菌群失调。大量病原菌及内毒素得以黏附、定植于肠道黏膜，并有可能向深部移位。

2.3 肠源性内毒素血症

内毒素来源于革兰阴性细菌。正常情况下经肠黏膜吸收的内毒素由门静脉进入肝脏，被枯否细胞所吞噬。在肝细胞受损后往往出现肠源性内毒素血症。肠源性内毒素血症形成原因如下。①肠道菌群失调、菌群移位。肠道的菌群上移进入小肠近端或胃内繁殖，这是细菌易位的主要部位。小肠近端内大量的细菌和高浓度的内毒素是肠源性内毒素血症的重要来源[20]。②肠道吸收增多。肝细胞损伤时交感神经兴奋、副交感神经(主要是迷走神经)抑制，造成消化道功能的普遍抑制。肠道蠕动减慢，清除能力下降；肠腔内胆盐减少；炎症递质引起肠道血管扩张、肠黏膜炎性充血、水肿、糜烂以及门静脉高压肠管淤血水肿等原因使肠黏膜通透性增加，促进了内毒素的吸收[21]。③门体分流。④枯否细胞吞噬功能下降。⑤通过肝窦血流减少。各种原因导致内毒素吸收增多或清除减少，大量内毒素进入体循环。动物实验及临床观察证明，内毒素可通过激活肝枯否细胞而释放大量多种细胞因子、炎症递质和血管活性物质，并可导致细胞因子级联反应，对肝脏产生直接或间接的损害，而进一步加重肝细胞损伤[22-25]。

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