食物不耐受与全身各系统相关性疾病关系研究进展

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(青岛大学附属医院健康体检中心，山东 青岛 266003)

随着社会的发展和生活水平的提高，人们对健康和营养的需求日渐增加，随之而来的因膳食营养搭配不合理所造成的食物不耐受现象或相关疾病也在不断增加。人体免疫系统对摄入体内某些食物中的某种成分产生特异性IgG抗体和过度保护性免疫反应，可能对人体健康造成不利影响，甚至导致疾病。早在1905年，就有研究认为多种慢性病可能与人体摄入“问题食物”有关，去除“问题食物”后，由此而引发的症状即会逐渐消失[1]。此后食物不耐受的基础和临床研究在全球广泛开展，尤其是近年来，采用食物过敏特异性IgG抗体检测法，了解食物不耐受现象，分析食物不耐受种类，查找某些疾病的原因，探讨食物不耐受与疾病的关系，已成为当前研究的新热点。本文就食物不耐受与全身各系统相关性疾病关系的研究进展进行综述。

1 食物不耐受的概念与机制

1.1 食物不耐受的概念

食物不耐受是人体某种或对某些食物中的某种成分所产生的免疫激惹反应(由IgG介导)，具有可重复性、叠加性、延时性、依赖性和累积性的特点，可发生在不同性别和各年龄段。食物不耐受与食物过敏不同，前者是由免疫球蛋白IgG介导的免疫反应；后者则是对食物中某种天然蛋白质成分过敏而由免疫球蛋白IgE介导的速发型超敏反应和由细胞介导的迟发型超敏反应。食物不耐受所产生的机制可能涉及免疫反应、酶及微量元素缺乏等诸多因素，但不包括细菌、真菌、病毒等病原微生物感染以及化学毒物和刺激性食物的毒性反应，同时也不包括主观意识对某种食物从心理上的厌恶所造成的情绪反应[2]。

1.2 食物不耐受的机制

目前对食物不耐受产生的机制尚不十分清楚。一般认为，食物被人体摄入进入胃肠道后，被消化分解成氨基酸、甘油和单糖等多种物质，并转化为能量供人体所需。但实际上，在具有高度抗原性的胃肠道黏膜中，由多种免疫细胞和因子共同构筑的复合体与肠神经系统(ENS)相互作用发挥免疫功能[3]。胃肠道内环境稳定性主要依赖免疫耐受与免疫激活的相互制约机制。当某种食物进入胃肠道后，胃肠道黏膜免疫系统不断与食物抗原、正常宿主菌群及致病性微生物相互作用，若其中任何一个环节出现问题，必将引起免疫功能失调，导致某种消化酶缺乏，从而影响消化吸收，食物以多肽或其他分子的形式存在体内，并被识别为外来的有害物质，发生不相容性免疫反应，产生食物特异性IgG抗体，形成免疫复合物，引起胃肠道及全身炎性反应[4]。由于体内形成某些大分子免疫复合物，无法通过肾小球滤过膜，而堵塞肾小球滤过膜，导致肾小球滤过压升高，继发高血压、血管扩张和胆固醇沉积等。由于代谢产物不能通过正常渠道排出，而潴留在组织间隙和脂肪细胞中，最终导致水肿和肥胖[5]。若不及时纠正膳食结构，不耐受食物将继续形成新的免疫复合物沉积在肾小球滤过膜，不仅加重原有的症状，而且还增加免疫负荷，加重全身炎症反应，出现新的症状或疾病，包括肾小球肾炎、高血压、水肿、肥胖、皮疹、头痛、腹痛、腹胀和慢性腹泻等全身各系统疾病。TKACZYK等[6]研究表明，与IgG高亲和力受体存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，IgG与其结合引发变态反应，导致上述细胞脱颗粒释放出组胺和花生四烯酸等代谢产物，从而引发支气管哮喘、血管扩张、心律失常等。因此，科学合理的膳食搭配，是减少或免除免疫复合物继续对人体健康造成不良影响的关键性措施。

2 食物不耐受的流行病学

食物不耐受现象在一般人群中广泛存在，尤其是在婴幼儿与儿童中更为常见。中老年人食物不耐受常因缺乏某种微量元素或消化酶，导致消化系统免疫功能下降，使疾病症状复杂多样。ZAR等[7]报道，45%的人群存在食物不耐受现象。WOODS等[8]对15个国家17 280例大宗病例研究显示，食物不耐受现象发生率平均为12%，其中澳大利亚最高(19.1%)，西班牙最低(4.6%)。王玲等[9]研究认为，食物不耐受现象普遍存在于不同性别和年龄的人群，女性及青少年的食物不耐受程度比男性和中老年人严重。王燕等[10]对1 761例成年人的14种食物特异性IgG抗体进行检测，其阳性率达59.97%。费晓勇等[11]报道的食物特异性IgG抗体阳性率为59.6%。由此可见，我国食物不耐受现象不仅普遍存在，而且还高于国外，显示出食物不耐受流行病学现状的地域性差异。

3 不耐受食物的常见种类及与性别的关系

3.1 不耐受食物的常见种类

目前，最常检测的不耐受食物可达90余种，包括谷类及薯类、动物食品、豆类及其制品、蔬菜水果类、纯热能食物等。其中最常检测的有14种，包括牛肉、牛奶、鸡肉、鸡蛋、猪肉、鳕鱼、大米、玉米、虾、蟹、大豆、西红柿、蘑菇和小麦。不同地区和人群不耐受食物的种类不同。在欧洲最常见的为坚果、芹菜和水果；在澳洲则主要为牛奶、大豆、花生和鱼类；在地中海地区为小扁豆；在亚洲最常见的为乳糖不耐受，发生率超过90%[12]。2006年《美国食物过敏指南》指出，婴幼儿较常见的不耐受食物是牛奶、鸡蛋、坚果、大豆和小麦，而成年人则是坚果、鱼类、甲壳类、软体动物、水果和蔬菜。孟祥红等[13]对235例14种食物不耐受研究显示，虾的阳性率最高(47.23%)，而蘑菇和猪肉的阳性率为0。王燕等[10]报道，青岛地区以螃蟹不耐受的阳性率最高(49.40%)，其次是鸡蛋(44.80%)、鳕鱼(38.05%)、海虾(30.44%)和大豆(22.20%)，反应最轻的是猪肉(0.57%)和小麦(0.68%)。说明我国沿海地区食物不耐受现象较为普遍，可能与海鲜类食物富含蛋白、免疫原性较强有关。

3.2 不耐受食物常见种类与性别的关系

IACONO等[14]研究表明，食物不耐受存在性别差异。孟祥红等[13]研究显示，牛肉、鸡蛋和牛奶等食物不耐受，女性多于男性。王玲等[9]研究表明，牛肉、鸡肉、牛奶、猪肉、大豆和小麦6种食物不耐受现象女性多于男性。王燕等[15]研究显示，IgG抗体水平女性高于男性，不耐受食物的种类主要为螃蟹、鸡蛋、海虾、牛奶、玉米和西红柿等。女性更易产生食物不耐受现象，可能与女性神经内分泌调节系统对环境所产生的反应敏感性较高有关，独特的免疫环境使女性综合免疫反应强于男性。

4 食物不耐受的诊断

分析判断食物不耐受种类，客观评价食物不耐受状况，避免摄入不耐受食物，对减少或免除由此而引发的症状或疾病具有重要意义。当前对食物不耐受的检查方法繁多，主要包括：血清食物特异性IgE和IgG检测、皮肤针刺试验、异位斑贴试验、口服激发试验、毒性检测试验和电皮实验等。目前国内外公认的是口服激发试验，其中双盲安慰剂对照食物激发试验是诊断食物不耐受的“金标准”，但实际临床应用缺乏可操作性，难以推广应用。现在临床主要采用ELISA法检测血清中14种食物过敏原IgG抗体来反映食物不耐受状况，根据IgG含量分为4级。由于食物不耐受是由特异性IgG、IgM和IgA所介导的，其迟发型超敏反应与IgE介导的速发型超敏反应不同，常需要几天时间，因此食物不耐受所产生的抗体暴露于生理状态下的免疫系统的时间较长，所引发的症状是否与食物不耐受相关仍存在争议[16]。ANTICO等[17]对有过敏史的成年人检测食物特异性IgG，结果显示阳性者均不存在相应食物的速发和迟发型超敏反应，故认为食物特异性IgG检测对成年人食物不耐受的特异性和敏感性较低。孙改河[18]对四种IgG检测方法的独立评估表明，抑制或激发试验监测IgG或IgE，阳性预测值及特异度达100%，但灵敏度仅为50%～60%，可能与不同食物对检测方法的反应机制不同有关。目前最主要的问题是，针对食物IgG抗体或淋巴细胞增殖试验不能识别健康人和病人，也难以区分食物不耐受、食物过敏或相关疾病[19]。VOJDANI等[20]研究显示，同一种食物烹调后可使体内IgG、IgM和IgA抗体水平明显增高，认为与烹调后食物抗原结构发生改变有关。目前临床所用的食物蛋白IgG和IgE抗体均针对生鲜食物抗原，这也是诊断受限的主要原因。食物IgG抗体阳性表明体内存在异常免疫反应，应禁忌该食物，阻止其继续对机体造成损害；结果阴性也不能完全排除是由此食物而引发的症状。因食物种类繁多，不可能进行全面检测，加上某些诊断试剂不稳定性等因素均可导致检测结果和病史或症状不一致。因此，对食物不耐受检测结果应结合病史、临床症状等进行综合分析判断。

5 食物不耐受与相关疾病的关系

病人可同时对多种食物产生不耐受现象，损害可遍及全身各系统。在不同个体中同一种食物所产生的不耐受现象不同。长期食用某种不耐受食物可引起慢性症状而长期存在。SCHRANDER等[21]对2 567例食物不耐受调查显示，慢性腹泻、腹痛、消化性溃疡及消化不良等占44%；皮肤出现皮疹、红斑和皮肤瘙痒等占16%；偏头痛及失眠占12%；哮喘占10%；肌肉骨骼疼痛占7%。由此可见，食物不耐受以胃肠道症状居首，其次是皮肤症状。

5.1 食物不耐受与消化系统疾病

5.1.1食物不耐受与乳糖不耐受 乳糖在发酵过程中可引起肠蠕动增强、肠痉挛、肠内渗透压增高、肠鸣音亢进、阵发性腹痛、腹胀和渗透性腹泻等乳糖不耐受表现。由于婴幼儿消化系统免疫功能不健全，当体内缺乏某种消化酶时，乳糖制品进入结肠后即被细菌分解发酵生成短链有机酸(如醋酸、丙酸、丁酸等)和气体(如甲烷、氢、二氧化碳等)，且大部分产物均被结肠重吸收。因此，乳糖不耐受多发生于婴幼儿和少年儿童，其中3～5岁者占12.2%，7～8岁者占32.2%，11～13岁者占29.0%[23]。避免乳糖摄入，可有效代替药物减轻儿童周期性腹痛症状。然而奶制品中含有大量蛋白质、钙、镁及维生素等许多营养成分，禁食奶类食品并非是理想的防治手段。世界卫生组织(WHO)不提倡通过禁食奶制品的方式来解决乳糖不耐受问题。乳酸奶制品是改善周期性腹痛和腹泻症状较好的替代品，可减少或避免肠腔内渗透压增高，缓解或避免腹痛、腹胀、腹鸣、腹泻等消化不良症状。

5.1.2食物不耐受与肠激惹综合征(IBS) 食物不耐受与肠道微生态失衡有关。在肠道未被吸收的碳水化合物和其他食物受肠道细菌无氧酵解作用产生有机酸、乙醇、乙醛、甲烷等，可直接影响体内细胞信号的转导，并使肠道动力学发生变化，产生多种症状[24]。IBS是最先出现的症状，主要表现为口臭、恶心、嗳气、腹痛、腹胀、腹鸣、腹泻等。由于IBS病人的免疫调节异常，肠黏膜IgA免疫反应增强，肠黏膜和周围血单核细胞分泌免疫球蛋白增加[25]，因而导致胃肠道对食物抗原的敏感性增高，若长期食用某种不耐受食物，则病情迁延不愈，表现呈现多样化，常因缺乏有效的检查方法，而易被临床忽视或延误诊断。剔除相关饮食可明显改善IBS等症状。

5.1.3食物不耐受与炎症性肠病(IBD) CREMONINI等[26]研究认为，IBD病人常有类似于IBS症状，这两种疾病可能存在症状的重叠现象。因此，对于临床诊断IBS及IBD的病人应首先考虑与食物不耐受有关。

5.1.4食物不耐受与胃食管反流病(GERD) CASELLI等[27]研究显示，将咖啡、莴苣和牛奶等食物直接提取物与外周血接触后，所有GERD病人外周血中白细胞均出现中度或重度阳性反应，而对照组仅1例出现中度反应，剔除该食物后，GERD病人的症状均得到明显缓解。

5.1.5食物不耐受与其他消化系统疾病 除乳糖不耐受、GERD、IBS和IBD外，结肠息肉病的发生率最高；其次为慢性胃炎和消化性溃疡、慢性胆囊炎和胆石症、慢性肝炎和肝硬化等。

5.2 食物不耐受与皮肤疾病

食物不耐受第二个最常受累的是皮肤。在某些敏感人群中，摄取不耐受食物可引起皮肤症状，也可经直接接触皮肤而诱发，如皮肤瘙痒、皮炎、皮疹、湿疹、荨麻疹、面疱、皮肤干燥、指(趾)甲和头发脆性大等。亲脂性不耐受食物的过敏原可经毛囊或受损皮肤屏障侵入皮肤，激发由IgG抗体介导过敏症状，严重者可出现从口腔到全身的过敏性反应，引起婴儿和儿童遗传过敏性皮炎或进展性皮肤损伤；而在成年人则较少引起或激发遗传过敏性皮炎。速发型皮肤接触性皮炎反应有免疫接触性皮炎及非免疫接触性皮炎，多由不耐受食物中蛋白质引起，即蛋白接触性皮炎[28]。急性风疹、特应性皮炎(AD)、血管神经性水肿、皮肤红斑、严重皮疹均为速发型。40%～60%急性风疹是由IgE介导的食物过敏所致，而慢性风疹则常系食物添加剂引起。因此，明确急性还是慢性风疹，即可分析出其原因。

5.3 食物不耐受与神经系统疾病

在食物不耐受所产生的神经系统症状中，以头痛和偏头痛最为常见，其次是眩晕、焦虑、困惑、忧郁、烦躁、易怒等。目前对偏头痛、紧张性头痛和周期性头痛的发病机制仍不十分清楚。但是通过调整膳食结构，症状可以得到明显的缓解。TAKESHIMA等[29]对5 758例成年人调查显示，偏头痛患病率女性为9.1%，男性为2.3%，女性高于男性；引起偏头痛常见食物有奶酪、巧克力、热狗、柑橘、味精(谷氨酸钠)、高脂肪食物、冰激凌、咖啡、白酒和啤酒等。MILLICHAP等[30]建议平衡膳食，注意用药物预防偏头痛发作的激发因子(包括食物激发)。由此可见，科学合理平衡膳食对改善偏头痛症状很有帮助。

5.4 食物不耐受与呼吸系统疾病

在食物不耐受所引起的呼吸系统症状中，最常见的是支气管哮喘和慢性咳嗽，其次是咽喉肿痛、慢性鼻窦炎等。在普通人群中约有5.7%的支气管哮喘症状由食物不耐受所致，忌食该食物可减轻支气管哮喘症状。食物过敏原特异性IgG抗体测定有助于及早发现慢性咳嗽病人的病因。作为环氧合酶阻断剂的水杨酸，其不耐受可导致前列腺素合成减少，同时还伴有白三烯代谢活跃，使白三烯B4或白三烯C4-E4形成增多，从而引发呼吸系统疾病，如鼻塞、流鼻涕、鼻窦炎、鼻息肉、支气管哮喘等[31]。

5.5 食物不耐受与感染性疾病

在食物不耐受有关的感染性疾病中，儿童最常见，特别是病毒感染。若儿童发生食物不耐受，则可能发生巨细胞病毒或EB病毒复制或感染，对儿童免疫系统造成一定影响，尤其是在过敏性疾病的发病过程中食物不耐受起重要作用。RICCI等[32]对2 581例有过敏倾向儿童的研究显示，46%的儿童显示巨细胞病毒抗体阳性，且与过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性异位性皮炎等无关。实验研究表明，当巨细胞病毒合并EB病毒感染时，所产生的拮抗作用与变态反应呈正相关，而在单纯巨细胞病毒感染时，可能与对不耐受食物的敏感程度有关[33]。

6 食物不耐受的健康管理

目前，虽然临床能够检测出食物不耐受的品种和浓度，但对食物不耐受所引起的症状和疾病尚缺乏切实有效的治疗方法。GRAY等[34]认为，对于Th1/Th2介导的食物高敏状态，消除不耐受食物对人体的不良影响，是惟一可靠方法。根据IgG检测结果，0级可正常食用；Ⅰ级可采取轮替或间隔食用或者忌食；Ⅱ、Ⅲ级应直接忌食。FERGUS等[35]对200例IBS病人进行健康干预，结果显示48%的病人症状有所改善；维持14.7个月后不再采取健康干预，结果80.2%的病人又出现一种或多种食物不耐受；继续采取健康干预，可使病人无症状期维持12.5个月。孟祥红等[13]通过对60例符合IBS诊断标准的病人进行健康干预，剔除阳性结果食物12周，66.7%的病人症状得到明显改善，21.6%的病人症状有所改善，6.7%的病人无效。由此可见，大多数IBS病人可以从健康干预中获益。采取科学合理的膳食搭配和健康指导，可以减轻或缓解病人的症状，特别是有胃肠道或皮肤症状者效果明显。因此，通过特异性IgG抗体普查，查找疾病原因，判断是否因食物不耐受所致，加强健康教育，增强防保意识，科学合理膳食，采用轮替、间隔、忌食或少食等方法，培养良好的生活习惯等个体化健康干预措施，可以减少不耐受食物继续在体内形成新的免疫复合物，避免对人体长期造成不良影响，减轻病人的精神心理压力和经济负担，从而提高病人的生活质量。

[参考文献]

[1] BEYER K, TEUBER S S. Food allergy diagnostics: scientific and unproven procedures[J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2005,5(3):261-266.

[2] 庄莹,林志辉. 食物不耐受及与消化系统疾病关系的研究进展[J]. 国际消化病杂志,2012,32(5):292-295.

[3] 陈雪珍,李红. 食物不耐受的临床研究进展[J]. 全科护理,2010,8(10):906-908.

[4] ARROYAVE HERNNDEZ C M, ECHAVARRA PINTO M, ECHEVARRA PINTO M, et al. Food allergy mediated by IgG antibodies associated with migraine in adults[J]. Rev Alerg Mex, 2008,54(5):162-168.

[5] 韩煦. 食物不耐受的研究进展[J]. 医学综述,2012,18(7):1043-1045.

[6] TKACZYK C, OKAYAMA Y, WOOLHISER M R, et al. Activation of humanmast cells through the high affinity IgG receptor[J]. Mol Immunol, 2002,38(16/18):1289-1293.

[7] ZAR S, MINCHER L, BENSON M J, et al. Food-specific IgG4 antibody-guided exclusion diet improves symptoms and rectal compliance in irritable bowel syndrome[J]. Scand J Gastroenterol, 2005,40(7):800-807.

[8] WOODS R K, ABRAMSON M, BAILEY M, et al. International preva-lences of reported food allergies and intolerances[J]. European Joumal of Clinical Nutrition, 2001,55(1):298-304.

[9] 王玲,姜辉,田亚平. 普通人群14种食物不耐受情况初步分析[J]. 军医进修学院学报,2007,28(2):129-131.

[10] 王燕,张颖,周静,等. 青岛地区食物不耐受流行现状与影响因素的分析[J]. 中华健康管理学杂志,2012,5(6):365-366.

[11] 赛晓勇,郑延松,赵静梅,等. 食物不耐受流行现状及其相关因素的横断面调查[J]. 中华流行病学杂志,2011,32(3):302-305.

[12] 何梅. 乳糖酶缺乏和乳糖不耐受[J]. 国外医学:卫生学分册,1999,26(6):339-342.

[13] 孟祥红,吴纯,杨彩娥,等. 体检发现14种食物不耐受人群的初步调查与相关因素分析[J]. 武警医学,2009,20(12):1105-1107.

[14] IACONO G, RAVELLI A, DI PRIMA L, et al. Colonic lymphoid nodular hyperplasia in children: relationship to food hypersensitivity[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5(3):361-366.

[15] 王燕,周静,张毅. 健康体检人群食物不耐受情况调查及其相关因素分析[J]. 山东医药,2013,53(36):78-80.

[16] KLEINE-TEBBE J, HEROLD D A. Inappropriate test me-thods in allergy[J]. Hautarzt, 2010,61(11): 961-966.

[17] ANTICO A, PAGANI M, VESCOVI P P, et al. Food-specific IgG4 lack diagnostic value in adult patients with chronic urticaria and other suspected allergy skin symptoms[J]. Int Arch Allergy Immunol, 2011,155(1):52-56.

[18] 孙改河. 食物不耐受血清特异性IgG抗体检测在临床中的应用[J]. 检验医学与临床,2007,4(7):591-592.

[19] PYTKONEN J, KARTTUNEN T J, KARTTUNEN R, et al. BCG vaccine modulates intestinal and systemic response to bet aiactoslobulin[J]. Pediatr Allergy Immunol, 2004,15(5):408-414.

[20] VOJDANI A. Detection of IgE, IgG, IgA and IgM antibodies against raw and processed food antigens[J]. Nutr Metab (Lond), 2009,6:22.

[21] SCHRANDER J J, MARCELIS C, DE VRIES M P, et al. Does food intolerance play a role in juvenile chronic arthritis[J]? Br J Rheumatol, 1997,36(8): 905-908.

[22] 杨月欣,何梅,崔红梅,等. 中国儿童乳糖不耐受发生率的调查研究[J]. 卫生研究,1999,28(1):44.

[23] 谢志贤,刘倩. 食物不耐受与相关性疾病[J]. 中华内科杂志,2006,45(2):150-151.

[24] CAMPBELL A K, MATTHEWS S B, VASSEL N, et al. Bacterial metabolic toxins: a new mechanism for lactose and food intolerance, and irritable bowel syndrome[J]. Toxicology, 2010, 278(3):268-276.

[25] 张魄,赵向玲. 食物不耐受与人体疾病相关性研究及诊治进展[J]. 临床荟萃,2011,26(6):550-552.

[26] CREMONINI F, TALLEY N J. Diagnostic and therapeutic strategies in the irritable bowel syndrome[J]. Minerva Med, 2004,95(5):427-441.

[27] CASELLI M, ZENI E, LO CASCIO N, et al. A possible role of food in tolerance in the pathogensis of gastroesophageal reflux disease[J]. Am J Gastroenterol, 2009,104:2115-2117.

[28] 王学艳,杨雪飞,张明,等. 过敏性皮肤病与食物过敏原特异性免疫球蛋白G的临床分析[J]. 南方医科大学学报,2006,26(1):15,21.

[29] TAKESHIMA T, ISHIZAKI K, FUKUHARA Y, et al. Po-pulation-based door-to-door survey of migraine in Japan: the Daisen study[J]. Headache, 2004,44(1):8-19.

[30] MILLICHAP J G, YEE M M. The diet factor in pediatric and adolescent migraine[J]. Pediatr Neurol, 2003, 28(1): 9-15.

[31] BAENKLER H W. Salicylate intolerance: pathophysiology, clinical spectrum, diagnosis and treatment[J]. Dtsch Arztebl Int, 2008,105(8):137-142.

[32] RICCI G, MALDINI M C, PATRIZI A, et al. Anticardiolipin antibodies in children with atopic dermatitis[J]. J Autoimmun, 2005, 24(3):221-225.

[33] 柳佳,孙立荣,赵春玲,等. 丙种球蛋白治疗湿疹伴高IgE的ITP病儿效果[J]. 青岛大学医学院学报, 2013,49(2):144-146.

[34] GRAY H C, FOY T M, BECKER B A, et al. Rice-induced enterocolitis in an infant: TH1/TH2 cellular hypersensitivity and absent IgE reactivity[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2004,93(6):601-605.

[35] SHANAHAN F, WHORWELL P J. IgG-mediated food into-lerance in irritable bowel syndrome: a real phenomenon or an epiphenomenom[J]? Am J Gastroenterol, 2005,100(7):1558-1559.